谷氨酸與慢性偏頭痛關系的研究進展

郭夢霞，王俊麗，牛爭平

偏頭痛是一種由神經(jīng)血管功能紊亂所致的原發(fā)性頭痛，具有單側性、搏動性、疼痛程度中度至重度、反復發(fā)作等特點，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀，少數(shù)典型者發(fā)作前有視覺、感覺、運動障礙等先兆，可有家族史。根據(jù)每月發(fā)作天數(shù)，分為發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine，EM)和慢性偏頭痛(chronic migraine， CM)。與EM相比，CM對藥物反應性更差，影響機體其他系統(tǒng)，加重社會負擔。每年有2.5%的EM病人進展為CM[1]，針對CM形成機制及尋找相關治療藥物的研究較多，獲得認可的有效預防和治療藥物目前只有肉毒桿菌毒素注射。對于CM的機制研究集中在下丘腦和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活、皮層擴散性抑制、外周和中樞敏化的作用、一些分子物質的釋放等方面。現(xiàn)從谷氨酸可能參與的皮層擴散性抑制、周圍和中樞敏化兩方面對CM發(fā)生機制的相關研究進行綜述。

1 CM的發(fā)病機制

CM是人類第2位致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，機制不明確。2004年，國際頭痛協(xié)會發(fā)布的國際頭痛分類第2版(ICHD-Ⅱ)中CM作為偏頭痛并發(fā)癥出現(xiàn)，在國際頭痛分類第3版(ICHD-Ⅲ)中才將其作為一個獨立的診斷與先兆性偏頭痛和無先兆性偏頭痛并列出現(xiàn)[2]。迄今為止，CM機制及其病理生理作用沒有得到明確的定論，目前，痛覺敏化、參與疼痛過程的分子物質、疼痛調節(jié)網(wǎng)絡異常等被認為是其可能的機制。

1.1 痛覺超敏 中樞敏化和外周敏化都屬于痛覺超敏。中樞敏化是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的感覺神經(jīng)元的激活閾值降低，非傷害性刺激也可以誘導傷害性神經(jīng)元反應[3]。外周敏化主要表現(xiàn)在非傷害感受器痛覺閾值降低，CM敏化作用發(fā)生的解剖學基礎依賴于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，在CM的發(fā)生機制研究中，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)占大部分。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)包括三級神經(jīng)元：一級神經(jīng)元是接受源自硬腦膜血管傳入沖動的三叉神經(jīng)節(jié)，其將沖動繼續(xù)傳至二級神經(jīng)元-三叉神經(jīng)尾狀核及C1、C2節(jié)段的脊髓后角表淺層，兩者共同構成三叉頸復合體。二級神經(jīng)元再將沖動傳導至丘腦的三級神經(jīng)元。在CM的模型中，中樞敏化是通過激活腦膜周圍血管痛覺纖維而引起的持續(xù)疼痛[4]。周圍三叉神經(jīng)感覺傳入的敏化可能導致三叉神經(jīng)頸復合體和丘腦敏感性增加[5]，這解釋了在偏頭痛發(fā)作期間大部分病人所表現(xiàn)的外周結構的疼痛[2]。突觸可塑性也被發(fā)現(xiàn)參與了中樞敏化，反復的疼痛發(fā)作和疼痛強度可能與不良功能的可塑性有關[6]，突觸可塑性常被視為是一種所謂的疼痛記憶，在影像學研究中發(fā)現(xiàn)，隨著發(fā)作頻率的增加，靜息狀態(tài)下的功能連接增強，從而促進疼痛發(fā)生[7]。

1.2 參與疼痛的分子物質 在偏頭痛發(fā)生過程中起作用的分子似乎也參與了偏頭痛的慢性化過程。如在偏頭痛機制研究中的降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、垂體腺苷酸環(huán)化酶及谷氨酸等[8-9]。CGRP是偏頭痛研究中的關鍵分子，被發(fā)現(xiàn)可參與CM形成的敏化作用，在初級傳入纖維外周和中央末端釋放增強，參與傷害感受器敏化和痛覺過敏[8]，越來越多的針對CGRP藥物在臨床中應用并取得了較好的效果。對谷氨酸水平變化的研究中，中樞神經(jīng)元過度興奮引起谷氨酸能神經(jīng)遞質增多和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)激活，與CM機制中突觸可塑性形成產生中樞敏化有關[10]。目前也認為在偏頭痛機制中有膠質細胞的參與，主要通過膠質細胞功能改變影響神經(jīng)元的功能，但具體作用機制還未有明確定論。

1.3 疼痛調控網(wǎng)絡 丘腦是感覺傳導通路的重要中心，也參與了CM的形成。各種傳導痛覺相關的纖維聯(lián)系在CM中的變化也得到了驗證，其中，影像學上發(fā)現(xiàn)在無先兆偏頭痛的病人中，其皮質丘腦之間的功能聯(lián)系減少，這可能參與了多感覺整合異常及疼痛注意缺陷、疼痛調節(jié)的異常[6]。在對先兆性偏頭痛的研究中，先兆發(fā)生時，能觀察到丘腦與其他皮質下區(qū)域結構之間關系的異常[11]。中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)是疼痛調控的關鍵部位，參與疼痛信息上行激活和下行抑制的過程，在頻繁發(fā)作的偏頭痛中，PAG區(qū)域神經(jīng)元反復被激活，上行激活，同時下行抑制減弱[9]。

2 谷氨酸

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內主要的興奮性神經(jīng)遞質，參與學習、記憶和認知[12]。谷氨酸通過與不同的受體結合，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，其受體包括離子型谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptors，iGluR)和G蛋白耦聯(lián)的代謝性谷氨酸受體(the G protein-coupled metabotropic glutamate receptors，mGluR)。iGluR分為NMDAR、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionate receptor，AMPAR)和紅藻氨基酸受體(2-carboxy-3-carboxymethyl-4-Isopropenylpyrrolidine receptor，kainateR)，mGluR分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，Ⅰ類主要位于突觸后，激活磷脂酶C。Ⅱ、Ⅲ類受體位于突觸前，激活腺苷酸環(huán)化酶，減少谷氨酸釋放，是抗傷害感受性受體[3]，廣泛分布在疼痛傳導的通路上，這些受體都存在于三叉神經(jīng)復合體，三叉神經(jīng)節(jié)在偏頭痛病理生理功能中是至關重要的。

星型膠質細胞內的谷氨酸合成酶可以將細胞內谷氨酸轉化為谷氨酰胺，是從細胞外空間有效清除谷氨酸的前提[13]。細胞外沒有可以清除谷氨酸的酶[13]。谷氨酸能神經(jīng)遞質的調節(jié)受突觸后受體釋放及星型膠質細胞對谷氨酸攝取。在星型膠質細胞中，谷氨酸通過谷氨酰胺合成酶轉化為谷氨酰胺，然后將谷氨酰胺轉運回神經(jīng)元，并通過線粒體谷氨酰胺酶轉化為谷氨酸[14]。

哺乳動物前腦中表達了3種谷氨酸轉運蛋白基因，即興奮性氨基酸載體1(excitatory amino acidcarrier 1，EAAC1)、谷氨酸天冬氨酸轉運蛋白(glutamate aspartate transporter，GLAST)及膠質谷氨酸轉運蛋白1(glial glutamate transporter-1，GLT-1)[15-18]。在成年大鼠腦中，GLAST和GLT-1主要在星型膠質細胞中表達，而EAAC1在神經(jīng)元中高度表達[19]。其中，GLT-1是大鼠腦內95%的谷氨酸鹽清除的主要轉運蛋白，其主要表達在圍繞突觸的星型膠質細胞膜上[20]。

3 谷氨酸與慢性偏頭痛

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質的重要組成部分，在痛覺信號傳遞和痛覺維持中起重要作用[21]，谷氨酸濃度的增高會產生興奮性毒性作用。興奮性毒性是指高細胞外谷氨酸濃度引起的神經(jīng)元損傷及其受體的過度活化[22]，與許多神經(jīng)退行性疾病有關。谷氨酸作為興奮性神經(jīng)遞質，其過度活動會影響腦內抑制與興奮性皮質回路[23]，腦內抑制性與興奮性皮質回路的失衡也是偏頭痛機制的一部分[11，23]。在三叉神經(jīng)血管通路上，谷氨酸水平增高可能通過興奮傷害性神經(jīng)元，發(fā)揮傳遞痛覺信息及產生中樞敏化的作用。

3.1 谷氨酸與中樞敏化 中樞敏化和功能失調的下行痛覺調節(jié)系統(tǒng)在CM癥狀的進展和持續(xù)發(fā)作中起重要作用，持續(xù)的中樞敏化狀態(tài)可導致偏頭痛更容易被觸發(fā)，導致偏頭痛發(fā)作頻率增加[2]，加速了EM的慢性化進程。

3.1.1 谷氨酸受體 谷氨酸受體分為離子型受體和代謝型受體，在CM中，谷氨酸離子型受體(NMDAR和AMPAR)活性增加，使得面部和頭皮發(fā)生皮膚異常性疼痛，并產生額外的觸痛[24-25]，長期的NMDAR激活會導致痛覺敏化形成，中樞致敏過程是由三叉神經(jīng)節(jié)假單極神經(jīng)元的纖維在三叉神經(jīng)尾核處的谷氨酸釋放誘導的。細胞內鈣水平的升高會激活蛋白激酶C，從而導致NMDAR的磷酸化。磷酸化的NMDAR敏感度增加，導致神經(jīng)元超興奮能力增加，敏化和過度興奮是偏頭痛和神經(jīng)痛形成的常見機制。這兩個過程都涉及谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能的改變和NMDAR活性的增加[10]，N-甲基-D-門冬氨酸受體2B(NR2B)是構成NMDAR的亞基之一，含NR2B亞基的NMDAR在病理性疼痛中發(fā)揮主要作用，在偏頭痛癥狀明顯改善的病人中可觀察到NR2B受體表達顯著降低[26]。目前，動物實驗中觀察到大鼠腦內的代謝性谷氨酸受體也參與了突觸可塑性形成，如mGluR3和mGluR5[26-27]。其中，當谷氨酸與mGluR5受體結合增加，通過蛋白激酶C(PKC)/NR2B信號調節(jié)突觸可塑性[27]。

3.1.2 谷氨酸濃度 谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質，參與神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性毒性作用，影響谷氨酸濃度的因素包括谷氨酸釋放、受體結合及膠質細胞、神經(jīng)元對谷氨酸的攝取等，當谷氨酸釋放減少或與受體結合能力降低則會導致痛覺過敏的喪失，從而減輕疼痛[21]。GLT-1是影響谷氨酸的主要因素，能將95%的谷氨酸轉運至細胞內處理，當GLT-1表達減低時，三叉神經(jīng)尾狀核處谷氨酸濃度升高且下游疼痛相關肽升高，影響突觸結構、突觸可塑性，進而影響中樞敏化[28]。

3.2 谷氨酸與外周敏化 增加三叉神經(jīng)節(jié)的谷氨酸濃度可導致皮膚和肌肉的敏感性增加，外周敏化作用增強，可能與谷氨酸參與CM的發(fā)生和引起持續(xù)性炎癥過程有關。偏頭痛中的一些分子物質，如GCRP、物質P、谷氨酸等分子，可以舒張血管，釋放一些炎性介質，如前列腺素、生長因子、趨化因子、細胞因子等，產生無菌性神經(jīng)炎癥，這些炎癥物質可進一步降低激活的閾值，增加對有害刺激的反應性；也有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸可以維持神經(jīng)源性炎癥過程，進一步促進外周敏化的發(fā)生，影像學方面也證明了CM病人血漿谷氨酸水平高于陣發(fā)性偏頭痛病人[26]。

3.3 谷氨酸與皮層擴散性抑制學說 皮層擴散性抑制學說是指神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)細胞膜的去極化，導致離子梯度中斷，細胞外鉀濃度升高，谷氨酸釋放，一過性地升高，隨之腦血流量減少[2]，谷氨酸的大量不規(guī)則釋放被認為在皮層擴散性抑制(CSD)的發(fā)生機制中發(fā)揮重要作用。星型膠質細胞在谷氨酸與皮層擴散性抑制形成中起關鍵作用，充當細胞外谷氨酸和鉀的吸收池，并且通常充當引發(fā)和傳播皮質擴散性抑制學說的離子和神經(jīng)化學變化的緩沖劑[29]。谷氨酸的釋放是由電壓門控鈣通道調節(jié)的細胞內鈣內流介導的，轉運蛋白介導的星型膠質細胞對突觸鈣的攝取是由鈉-鉀-三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP酶)泵的活性維持的鈉梯度驅動的[30]。谷氨酸影響細胞興奮傳遞的過程主要由星型膠質細胞表面的轉運蛋白保證[13]。在GLT-1敲除的小鼠中更為明顯地展示了細胞外的谷氨酸累積及導致皮層擴散性抑制的敏感性增加[31]。其中，GLT-1作為星型膠質細胞表面最主要轉運谷氨酸的轉運體，在星型膠質細胞表面是高度可移動的，藍斑激活釋放去甲腎上腺素可以作為內源性的鎮(zhèn)痛物質發(fā)揮作用，星型膠質細胞GLT-1的正常表達是藍斑功能所必需的，下調藍斑中GLT-1的表達增加細胞外谷氨酸是損傷大鼠誘發(fā)內源性鎮(zhèn)痛的關鍵[32]。在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元泛通道連接蛋白(pannexin 1，PANX1)能與激活的嘌呤能P2X7受體緊密結合形成P2X7-PANX1孔隙復合體來介導谷氨酸鹽的釋放，此過程與皮層擴散性抑制生成的易感性有關，抑制P2X7-PANX1孔隙復合體能降低皮層擴散性抑制的頻率并提高其閾值，減少下游的炎癥反應和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活[33]。

3.4 谷氨酸與治療和預防CM的藥物 目前，曲譜坦類藥物是研究較為廣泛的治療和預防偏頭痛的藥物，一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在CM病人中，過度使用曲譜坦類藥物的病人腦脊液內谷氨酸水平較低，可能提示了谷氨酸在CM中的作用，關于曲譜坦類藥物影響谷氨酸水平的機制有以下幾種說法：抑制谷氨酸的釋放、影響谷氨酸受體結合位點、增加神經(jīng)膠質細胞攝取谷氨酸、增加神經(jīng)元轉運蛋白或減少三叉神經(jīng)核神經(jīng)元的放電，目前具體信號機制的研究均在進行中[34]。同時，針對谷氨酸的各種受體、轉運體等的作用靶點進行檢測及對CM的行為學變化的研究也在進行。β-內酰胺類抗菌藥都是有效的GlT-1 mRNA表達的刺激物，通過GLT-1轉運谷氨酸的功能是否可以在治療CM中起作用，還需要更多的研究進一步明確，以期為CM尋找新的治療靶點。

4 小 結

對CM發(fā)生機制的研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸水平的變化與CM的皮層擴散性抑制學說、中樞和外周敏化學說過程存在重疊。控制谷氨酸及其受體的作用，在CM模型研究中具有明確的鎮(zhèn)痛效果，調節(jié)谷氨酸的方式可能是有效的治療策略，也需要更進一步的研究明確其調控機制和影響因素，作為未來開發(fā)治療CM藥物的精準定位切入點[10]。