阿芬太尼在臨床麻醉中應(yīng)用的研究進(jìn)展

鄒美佳 ，賈 珍

（1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

近十年來(lái)，芬太尼家族鮮有新藥上市。近期在中國(guó)上市的阿芬太尼看似是新藥，其實(shí)早在1983年就已經(jīng)在歐洲上市。阿芬太尼在國(guó)內(nèi)是新藥，但它卻并不新，可以說(shuō)是“我們最熟悉的陌生人”。阿芬太尼在舒芬太尼之后應(yīng)用于臨床，1983年在歐洲上市，1987年在美國(guó)上市，至今已在臨床上安全應(yīng)用長(zhǎng)達(dá)30年之久，其藥效經(jīng)受住了時(shí)間的檢驗(yàn)。阿芬太尼的主要優(yōu)點(diǎn)包括起效快、作用時(shí)間短、鎮(zhèn)痛效果好、副作用?。ú灰滓鸷粑种啤芸龋┑?。本文主要是對(duì)阿芬太尼的藥理性質(zhì)和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 阿芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

阿芬太尼（A lfentanil）是一種合成麻醉藥。此藥主要作用于μ阿片受體，為短效鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度相當(dāng)于芬太尼的1/4，作用持續(xù)時(shí)間相當(dāng)于芬太尼的1/3。此藥起效快，經(jīng)靜脈注射后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1.5～2 m in，藥效可維持約10 m in，消除半衰期為64～129 m in。有研究指出，阿芬太尼的親脂性較芬太尼低，其與血漿蛋白(主要是糖蛋白)結(jié)合的比例(90%)較芬太尼高，但其分布容積小，符合三室模型。因此，盡管阿芬太尼的蛋白結(jié)合力更強(qiáng)，但其溶解率卻比芬太尼更高，這也部分解釋了為什么阿芬太尼在靜脈注射后達(dá)到峰值效應(yīng)的潛伏期較短。經(jīng)靜脈注射后，阿芬太尼的血漿與效應(yīng)室濃度可迅速達(dá)到平衡，其效應(yīng)室濃度可迅速升高（約在90s后達(dá)到峰值）。藥理學(xué)研究表明，阿芬太尼可被細(xì)胞色素P450(CYP)3A4酶代謝（這是人類(lèi)肝臟中最普遍的CYP酶，可參與50%以上藥物的代謝）。因此，像所有通過(guò)此途徑代謝的藥物一樣，阿芬太尼的代謝可能會(huì)受到多種藥物的影響，如CYP3A4抑制劑氟康唑或紅霉素。這些藥物可導(dǎo)致阿芬太尼血藥濃度上升，使得其阿片類(lèi)作用增強(qiáng)。

2 阿芬太尼在臨床麻醉中的應(yīng)用

2.1 阿芬太尼在無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)中的應(yīng)用

以往，臨床上常單用芬太尼、丙泊酚或聯(lián)用芬太尼、丙泊酚對(duì)接受無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦進(jìn)行麻醉。有研究指出，進(jìn)行上述麻醉的鎮(zhèn)痛效果均良好，但受多種因素的影響，產(chǎn)婦可出現(xiàn)自主呼吸暫停、心率、血氧飽和度降低等情況[1]。近年來(lái)，阿芬太尼在對(duì)接受無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦進(jìn)行麻醉中得到了廣泛的應(yīng)用。目前臨床上使用阿芬太尼對(duì)接受無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦進(jìn)行麻醉的常用方法如下：為產(chǎn)婦靜脈輸注5～10 μg/kg的阿芬太尼，持續(xù)輸注3～5 m in。在產(chǎn)婦有輕微頭暈感后，為其靜脈輸注2～3 mg/kg的得普利麻。在其意識(shí)消失后，開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行手術(shù)。在術(shù)中，產(chǎn)婦通常無(wú)體動(dòng)及呼吸抑制，從為其使用麻醉藥到其恢復(fù)行走能力的時(shí)間通常＜20 m in。

2.2 阿芬太尼在無(wú)痛結(jié)腸鏡檢查中的應(yīng)用

目前，臨床上常使用阿片類(lèi)藥物對(duì)接受內(nèi)窺鏡檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜[2-3]。在進(jìn)行上述鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜處理時(shí)，應(yīng)確保患者出現(xiàn)最小程度的意識(shí)抑制，同時(shí)應(yīng)避免其出現(xiàn)呼吸抑制或保護(hù)性反射喪失。丙泊酚是臨床上對(duì)接受結(jié)腸鏡檢查患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的常用藥。此藥具有作用時(shí)間短、副作用小等特點(diǎn)。有研究指出，單獨(dú)使用丙泊酚對(duì)接受結(jié)腸鏡檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜時(shí)，此藥的用量較大，從而易導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓、呼吸抑制、保護(hù)性反射喪失、認(rèn)知功能障礙及呼吸暫停等不良反應(yīng)[4-5]。相關(guān)的研究表明，與單用丙泊酚相比，用丙泊酚聯(lián)合阿片類(lèi)藥物對(duì)接受結(jié)腸鏡檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的效果較好，可有效地縮短其檢查后意識(shí)恢復(fù)的時(shí)間，降低其意識(shí)抑制的發(fā)生率，安全性較高[6-7]。目前臨床上使用丙泊酚和阿芬太尼對(duì)接受結(jié)腸鏡檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的常用方法如下：為患者靜脈輸注10 μg/kg的阿芬太尼，然后為其持續(xù)靜脈輸注100 μg/kg/m in的丙泊酚。如患者出現(xiàn)體動(dòng)或面部疼痛評(píng)分＞3分的情況，則額外為其追加5 μg/kg的阿芬太尼。有研究指出，用丙泊酚聯(lián)合阿芬太尼對(duì)接受結(jié)腸鏡檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的效果較好，具有起效迅速、檢查后患者蘇醒快等特點(diǎn)。相關(guān)的研究表明，與單用丙泊酚、聯(lián)用芬太尼和丙泊酚相比，聯(lián)用阿芬太尼和丙泊酚對(duì)接受結(jié)腸鏡檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的安全性較高（對(duì)其認(rèn)知功能的影響較?。5]。

2.3 阿芬太尼在全身麻醉誘導(dǎo)和維持中的應(yīng)用

接受全身麻醉的患者不能進(jìn)行自主呼吸，需進(jìn)行氣管插管。但進(jìn)行氣管插管與拔管會(huì)對(duì)其血壓及心率造成明顯的影響，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致其出現(xiàn)應(yīng)激性高血壓與心率增高，損傷其心功能，導(dǎo)致其發(fā)生心腦血管意外。因此，為降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及確保手術(shù)的順利進(jìn)行，在進(jìn)行麻醉前應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況評(píng)估其麻醉風(fēng)險(xiǎn)，以便合理選擇安全有效的麻醉藥對(duì)其進(jìn)行麻醉[8]。Martineau等[9]比較了30 μg/kg、45 μg/kg和60 μg/kg阿芬太尼對(duì)麻醉插管反應(yīng)的作用，發(fā)現(xiàn)30 μg/kg的阿芬太尼不能有效抑制插管反應(yīng)。有研究指出，在對(duì)患有高血壓的老年人進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)，使用10 μg/kg的阿芬太尼就可以取得很好的效果。相關(guān)的研究表明，此劑量的阿芬太尼與0.5 μg/kg的瑞芬太尼對(duì)高血壓患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響相當(dāng)[10]。以往，臨床上認(rèn)為阿芬太尼的最大用量為50 μg/kg。但有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無(wú)心腦血管疾病的患者，為其使用50～60 μg/kg阿芬太尼的安全性很高，通常不會(huì)導(dǎo)致其出現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)[11]。謝平等[12]在臨床研究中將24例擇期擬行肺葉切除術(shù)的肺癌患者隨機(jī)分為芬太尼組和阿芬太尼組，每組12例患者。為芬太尼組患者采用3μg/kg的芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，為阿芬太尼組患者采用18 μg/kg的阿芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。然后比較切皮前(T0)、單肺通氣后60 m in(T1)、膨肺后60 m in(T2)兩組患者血漿IL-6、IL-10的水平、IL-6mRNA、IL-10mRNA的表達(dá)水平。研究結(jié)果顯示，在T1、T2，阿芬太尼組患者血漿IL-6的水平、IL-6 mRNA的表達(dá)水平、IL-6/IL-10比值和IL-6 mRNA/IL-10mRNA比值均低于芬太尼組患者，其血漿IL-10的水平、IL-10 mRNA的表達(dá)水平均高于芬太尼組患者，P＜0.05。阿芬太尼組患者各時(shí)點(diǎn)的IL-6/IL-10比值和IL-6 mRNA/IL-10 mRNA比值相比，P＞0.05。這表明，與使用3μg/kg的芬太尼相比，為接受單肺切除手術(shù)的肺癌患者使用18 μg/kg的阿芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)可更有效地抑制其體內(nèi)IL-6的生成和釋放，促進(jìn)其體內(nèi)IL-10的生成和釋放，從而有助于維持其體內(nèi)IL-6/IL-10的平衡狀態(tài)，改善其預(yù)后。有研究指出，阿芬太尼經(jīng)靜脈輸注后，其半衰期與輸注的時(shí)間呈正相關(guān)[13]。相關(guān)的研究表明，與采用芬太尼相比，用阿芬太尼對(duì)患者進(jìn)行麻醉維持后其鎮(zhèn)痛藥的使用量更小[14]。

2.4 阿芬太尼在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

進(jìn)行術(shù)后疼痛管理的主要目標(biāo)是在滿(mǎn)足患者鎮(zhèn)痛需求的基礎(chǔ)上最大限度地減少其鎮(zhèn)痛藥的使用量。靜脈自控鎮(zhèn)痛是目前臨床上最常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法之一。阿片類(lèi)藥物是臨床上進(jìn)行靜脈自控鎮(zhèn)痛的常用藥。阿芬太尼具有起效快、藥代動(dòng)力學(xué)特性適于持續(xù)靜脈輸注、安全性高（引發(fā)惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)低于芬太尼或舒芬太尼）等優(yōu)點(diǎn)[15]。藥理學(xué)研究表明，快速靜脈輸注阿芬太尼可取得令人滿(mǎn)意的鎮(zhèn)痛作用，且不會(huì)引起呼吸抑制。有研究證明，使用10 mg的阿芬太尼(濃度為2.5 mg/5m L)、0.6 mg的雷莫司瓊(濃度為0.3 mg/2m L)和76 m L的生理鹽水進(jìn)行靜脈自控鎮(zhèn)痛與使用100 mg的羥考酮(濃度為10 mg/1m L)、0.6 mg的雷莫司瓊和86m L的生理鹽水進(jìn)行靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果無(wú)明顯差異。對(duì)于因疼痛出現(xiàn)躁動(dòng)的患者，使用小劑量的阿芬太尼聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥對(duì)其進(jìn)行靜脈自控鎮(zhèn)痛可快速減輕其疼痛癥狀[16]。

3 阿芬太尼在其他方面的應(yīng)用

3.1 阿芬太尼在燒傷換藥處理中的應(yīng)用

進(jìn)行換藥處理是臨床上對(duì)燒傷患者進(jìn)行治療的主要方法。進(jìn)行換藥處理會(huì)引起嚴(yán)重的疼痛癥狀，且反復(fù)進(jìn)行換藥處理易導(dǎo)致患者出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象，并可增加其出現(xiàn)應(yīng)激障礙的風(fēng)險(xiǎn)[17]。阿片類(lèi)藥物是目前臨床上在對(duì)燒傷患者進(jìn)行換藥處理時(shí)為其控制疼痛的首選藥物。相關(guān)的研究表明，在對(duì)燒傷患者進(jìn)行換藥處理時(shí)，使用阿芬太尼對(duì)其進(jìn)行鎮(zhèn)痛處理可顯著減輕其疼痛癥狀[18]。

3.2 阿芬太尼在姑息治療方面的應(yīng)用

阿片類(lèi)藥物是目前臨床上對(duì)晚期癌癥患者進(jìn)行姑息治療時(shí)常用的藥物。有研究指出，晚期癌癥患者常存在嚴(yán)重的腎損害，在為其選用鎮(zhèn)痛藥時(shí)應(yīng)考慮藥物的代謝是否會(huì)對(duì)其腎臟造成負(fù)擔(dān)。相關(guān)的研究表明，用阿芬太尼對(duì)存在嚴(yán)重腎損害的晚期癌癥患者進(jìn)行姑息治療可取得良好的效果，可有效地緩解其疼痛癥狀，且不會(huì)影響其腎功能[19]。

3.3 阿芬太尼對(duì)心肌功能的影響

如何減輕圍手術(shù)期的心肌缺血及由此引發(fā)的心肌再灌注損傷一直是外科醫(yī)生面臨的重要課題。有研究指出，用阿芬太尼對(duì)大鼠進(jìn)行麻醉對(duì)其心肌功能無(wú)明顯的影響[20]。對(duì)于存在心肌缺血的大鼠，為其使用阿芬太尼可有效地促進(jìn)其缺血再灌注后心肌功能的恢復(fù)[21-22]。為大鼠使用50 μg/L與100 μg/L的阿芬太尼均能顯著促進(jìn)其心肌缺血再灌注期間左心功能和冠狀動(dòng)脈血流量的恢復(fù)，但100 μg/L的阿芬太尼比50 μg/L阿芬太尼的作用更明顯。大量的研究表明，阿芬太尼在對(duì)接受手術(shù)的心臟病患者進(jìn)行麻醉中的應(yīng)用價(jià)值較高[23-25]。

4 小結(jié)

阿芬太尼的鎮(zhèn)痛效果較好，且其引起呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)較小。因此，用此藥對(duì)接受需要保留自主呼吸檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的效果較好。大量的研究表明，阿芬太尼在臨床麻醉、燒傷換藥處理、姑息治療中的應(yīng)用價(jià)值均較高。筆者認(rèn)為，隨著相關(guān)研究的不斷深入，阿芬太尼在臨床上的應(yīng)用前景將越來(lái)越廣闊。