避光輸注抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

周淑玲

（上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200072）

目前，臨床上治療惡性腫瘤的主要手段包括外科手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)藥療法、細(xì)胞免疫療法等。大部分惡性腫瘤患者在治療的過(guò)程中都需要靜脈輸注抗腫瘤藥物，因此需選擇合適的輸注條件，以保證用藥的安全性、有效性及合理性?！鹅o脈用藥輸注裝置安全規(guī)范專家共識(shí)》中指出，光敏性藥物在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存的過(guò)程中都需要避光，部分藥物甚至在滴注時(shí)也要求避光[1]。一些抗腫瘤藥物（包括順鉑、卡鉑、亞葉酸鈣、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、尼莫司汀、甲氨蝶呤、阿霉素、表柔比星、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、羥喜樹(shù)堿、紫杉醇、多西他賽、達(dá)卡巴嗪等）具有光敏性，需要在避光的條件下進(jìn)行靜脈輸注。此類抗腫瘤藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)較為特殊，而臨床上常用的溶媒（如0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等）中均有水分子，因此易導(dǎo)致此類抗腫瘤藥物在輸注的過(guò)程中出現(xiàn)裂環(huán)、重排、水解、聚合、氧化、異構(gòu)化等復(fù)雜反應(yīng)。光照可催化加速上述反應(yīng)進(jìn)程，在一定程度上降低藥物的效價(jià)和質(zhì)量，還可能增加藥物的毒性、不良反應(yīng)等?！犊鼓[瘤藥物實(shí)用穩(wěn)定性研究指南：歐洲共識(shí)會(huì)議》中對(duì)于抗腫瘤藥物光穩(wěn)定性的描述是：大多數(shù)抗腫瘤藥物并非高光敏性，因此對(duì)于藥物的穩(wěn)定性研究而言，可以認(rèn)為控制藥物的溫度條件和濕度條件比控制藥物的光照條件更為重要；對(duì)于已知高光敏性的藥物，在按照藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于避光貯存、輸注的規(guī)定進(jìn)行操作外，還應(yīng)認(rèn)識(shí)到避光輸注的重要性及實(shí)際意義[2]。為保證抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的安全性及有效性，需對(duì)一些抗腫瘤藥物避光輸注的必要性進(jìn)行深入研究。現(xiàn)查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)避光輸注抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)述及討論。

1 臨床上常見(jiàn)的需要避光輸注的抗腫瘤藥物

1.1 鉑類抗腫瘤藥物

鉑族金屬配合物（如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等）被臨床上廣泛用于治療惡性腫瘤。鉑類抗腫瘤藥物會(huì)吸收光能，引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，降低藥物的含量。因此，臨床上在輸注鉑類抗腫瘤藥物時(shí)應(yīng)盡量做到避光輸注[3]。順鉑具有抗癌譜廣、抗癌活性強(qiáng)、能與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同作用、無(wú)交叉耐藥性、毒副作用可預(yù)測(cè)和可控等特點(diǎn)[4]。順鉑注射液在室溫光照條件下會(huì)發(fā)生光水合反應(yīng)和光氧化還原反應(yīng)，使藥液中順鉑的含量降低，還可析出金屬鉑。結(jié)合順鉑的性質(zhì)及相關(guān)的研究結(jié)果來(lái)看，避光輸注順鉑是保證其藥效穩(wěn)定的有效手段，故臨床上應(yīng)盡量避光輸注此藥[5]。注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司）說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)一欄中有“靜滴時(shí)需避光”的描述。通過(guò)進(jìn)行順鉑穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在恒溫暗室嚴(yán)格避光的條件下靜脈輸注此藥更為合理，臨床上有設(shè)立恒溫暗室以用來(lái)靜脈輸注鉑類抗腫瘤藥物的必要[6]。相關(guān)的研究證明，進(jìn)口與國(guó)產(chǎn)順鉑復(fù)配后在模擬臨床室溫避光條件下24h內(nèi)均穩(wěn)定，在模擬臨床室溫非避光條件下24h內(nèi)的降解率均小于5%[7]。該研究認(rèn)為臨床上在輸注順鉑時(shí)執(zhí)行普通輸液操作即可，能在輸液包裝上套上避光輸液套更好，不必使用避光輸液器?？ㄣK為第二代鉑類抗腫瘤藥物，其物化性質(zhì)與順鉑相似。注射用卡鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司）說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)一欄中有“滴注及存放時(shí)應(yīng)避免直接日曬”的描述。從說(shuō)明書(shū)的文字描述來(lái)看，注射用順鉑屬于需嚴(yán)格避光使用的藥品，而注射用卡鉑屬于需采取適當(dāng)避光措施使用的藥品?？梢?jiàn)，注射用卡鉑避光保存及輸注的必要性略低于注射用順鉑。研究發(fā)現(xiàn)，在自然光的條件下，卡鉑-5%葡萄糖注射液在4h的輸注時(shí)間內(nèi)未見(jiàn)其藥物含量有明顯變化，在輸注8 h后發(fā)現(xiàn)其藥物含量有一定下降。因此，建議臨床上應(yīng)將靜脈輸注卡鉑的時(shí)間控制在2～4h內(nèi)，且不建議避光輸注[8]。有學(xué)者在聚氯乙烯袋中用0.9%的氯化鈉注射液分別制備了濃度為0.5 mg/m L、2.0mg/m L和4.0 mg/m L的卡鉑溶液，將這三種卡鉑溶液貯存在室溫、不避光的條件下，其物化性質(zhì)分別至少穩(wěn)定3 d、5 d和7 d[9]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，將濃度為0.8mg/m L和3.2mg/m L的卡鉑-5%葡萄糖注射液在不同強(qiáng)度的光照下放置1～10h，其降解率均為10%[10]。Pujol等[11]研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑在光照條件下的降解率明顯高于在黑暗條件下的降解率。

1.2 烷化劑

環(huán)磷酰胺是一種環(huán)狀的雙-（β-氯乙基）磷酰胺類化合物，其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、肉瘤、消化道腫瘤等均有良好的治療效果，是目前臨床上較為常用的化療藥物之一。在室溫、正常光照條件下，注射用環(huán)磷酰胺與0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖注射液和5%的葡萄糖氯化鈉注射液3種常用溶媒配伍后，在0 h、1 h、2 h、4 h、6 h內(nèi)其外觀及含量均無(wú)明顯變化[12]。劉青松[13]研究發(fā)現(xiàn)，注射用環(huán)磷酰胺與注射液（即溶媒）配伍后，在穩(wěn)定室溫及持續(xù)光照的條件下，其外觀及基本含量在6 h內(nèi)無(wú)明顯改變。

1.3 作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物

阿霉素是一種抗生素類抗腫瘤藥物，可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞RNA和DNA的合成而起到抗腫瘤的作用。此藥的抗腫瘤譜較廣，對(duì)多種惡性腫瘤均有抑制作用，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA），對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用。在室溫、不避光的條件下，對(duì)阿霉素與5%的葡萄糖注射液、0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水配伍后的穩(wěn)定性進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，日照對(duì)其穩(wěn)定性的影響很大，經(jīng)日照10m in其含量即下降10%左右，溶液顏色也逐漸變淡，而室內(nèi)漫射光對(duì)其穩(wěn)定性幾乎無(wú)影響[14]?？梢?jiàn)，阿霉素在臨床輸注的過(guò)程中應(yīng)注意避免受到日光照射。酒石酸長(zhǎng)春瑞濱是一種半合成的長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物，常被用于治療非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期卵巢癌、惡性淋巴癌等。酒石酸長(zhǎng)春瑞濱對(duì)溫度、濕度、光照均較為敏感，光照條件下其澄清度較差[15]。故臨床上應(yīng)盡量避光輸注此藥。

1.4 蒽環(huán)類藥物

表阿霉素也叫表柔比星，為阿霉素的同分異構(gòu)體，其抗腫瘤作用與阿霉素相等或略高，但其對(duì)心臟的毒性較阿霉素小。研究發(fā)現(xiàn)，注射用鹽酸表柔比星溶液在室溫不避光及室溫避光條件下均在24h內(nèi)表現(xiàn)穩(wěn)定，含量均保留90%以上[16]。吡柔比星為蒽環(huán)類細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，適用于治療乳腺癌，其對(duì)頭頸部癌、膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌、卵巢癌、宮頸癌等也有一定療效。本藥可直接嵌入DNA雙鏈間，對(duì)DNA聚合酶產(chǎn)生抑制，阻止核酸的合成，使細(xì)胞在G2期不能分裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。有學(xué)者進(jìn)行吡柔比星的穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，此藥在室溫、避光條件下較穩(wěn)定，貯存7h后分解小于10%；在日光條件下較易分解，性質(zhì)不穩(wěn)定，貯存7h后分解超過(guò)25%[17]。由此該學(xué)者認(rèn)為吡柔比星對(duì)光照較敏感，在室溫下應(yīng)采取避光保存及輸注的措施。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸吡柔比星的滅菌注射用水溶液或5%的葡萄糖注射液溶液在室溫光照及避光條件下放置10 h后其外觀均無(wú)變化，但其在光照條件下比避光條件下含量下降更快，這說(shuō)明吡柔比星配制后在避光條件下的穩(wěn)定性優(yōu)于光照條件下的穩(wěn)定性[18]。因此，臨床上在配制好鹽酸吡柔比星溶液后應(yīng)盡快完成避光輸注，以避免因藥物含量減少而導(dǎo)致藥效下降。

1.5 其他抗腫瘤藥物

長(zhǎng)春新堿是從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取出的有效成分，其抗腫瘤譜廣，可通過(guò)抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂停止于中期，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的。長(zhǎng)春新堿還可干擾蛋白質(zhì)的代謝，抑制RNA多聚酶的活力、細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成及氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而誘導(dǎo)多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞凋亡。注射用硫酸長(zhǎng)春新堿（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司）說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)一欄有“注入靜脈時(shí)避免日光直接照射”的描述。有學(xué)者研究EPOCH化療方案（依托泊苷+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星）中依托泊苷、鹽酸多柔比星、硫酸長(zhǎng)春新堿與0.9%的氯化鈉溶液配伍后的穩(wěn)定性發(fā)現(xiàn)，上述藥液在室溫避光與不避光條件下顆粒數(shù)有顯著性差異，提示臨床上在使用依托泊苷、鹽酸多柔比星和硫酸長(zhǎng)春新堿時(shí)從配置到給藥的過(guò)程均應(yīng)在避光條件下進(jìn)行，藥液應(yīng)置于褐色輸液袋中保存，避免藥液因受到光照而產(chǎn)生不溶性顆粒物[19]。

2 臨床上避光輸注抗腫瘤藥物的方法

《靜脈用藥輸注裝置安全規(guī)范專家共識(shí)》中指出，靜脈滴注藥物時(shí)傳統(tǒng)的避光輸注方法是用舊的深色布或塑料袋進(jìn)行包裹避光。但該方法操作繁瑣復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，存在一定的局限性。目前，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)生產(chǎn)的一次性使用避光輸液裝置在藥物的避光輸注中得到了廣泛應(yīng)用。一次性使用避光輸液裝置的輸注管路中含有避光劑，能防止一定波長(zhǎng)范圍的光線透過(guò)，避免受光照的影響而使藥物的結(jié)構(gòu)、成分等發(fā)生變化，導(dǎo)致藥效降低。為了規(guī)范臨床用藥，保證用藥的安全性與有效性，建議輸注光敏性抗腫瘤藥物時(shí)應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，避免在光線較強(qiáng)的環(huán)境中輸注藥物，并適當(dāng)采取關(guān)閉室內(nèi)日光燈、拉上窗簾、蓋上遮光布等避光措施，必要時(shí)可使用避光輸液裝置（如避光輸液器、避光輸液袋等）進(jìn)行輸注[1]。

3 討論

在靜脈輸注藥物的過(guò)程中，若藥物的有效成分發(fā)生變化，不僅會(huì)影響患者的療效，還會(huì)增加其不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)е聡?yán)重的不良事件。藥物的穩(wěn)定性不僅與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，還與藥物所用的溶媒、包裝材料、放置時(shí)間及輸注的溫度、時(shí)間、順序、有無(wú)光照等有關(guān)。避光是藥物在貯存和臨床使用過(guò)程中保證藥品質(zhì)量的重要措施，尤其是一些對(duì)光敏感性強(qiáng)的藥物，更應(yīng)進(jìn)行避光貯存及靜脈輸注[20]。通過(guò)查閱相關(guān)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物是否有避光靜脈輸注的必要性在不同文獻(xiàn)中的結(jié)論不一致。藥學(xué)人員應(yīng)首先認(rèn)識(shí)到哪些藥物為光敏性抗腫瘤藥物，可通過(guò)翻閱藥品說(shuō)明書(shū)、查找相關(guān)文獻(xiàn)及總結(jié)試驗(yàn)結(jié)果等建立本院的避光輸注藥品目錄，并及時(shí)對(duì)目錄進(jìn)行更新和維護(hù)。對(duì)于說(shuō)明書(shū)中明確要求避光輸注的藥物，必須嚴(yán)格執(zhí)行避光輸注操作。對(duì)于說(shuō)明書(shū)中未要求避光輸注但其他資料上有避光輸注要求的藥物，可參考相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。若能充分證明藥物存在光穩(wěn)定性，可不必采取避光輸注措施；若不能證明藥物有光穩(wěn)定性，需采取避光輸注措施，以保證用藥的有效性和安全性，減少醫(yī)療爭(zhēng)議[21]?！犊鼓[瘤藥物實(shí)用穩(wěn)定性研究指南：歐洲共識(shí)會(huì)議》中指出，一些國(guó)家的所有靜脈輸液裝置和預(yù)裝注射器都使用避光袋進(jìn)行包裹，故在這些國(guó)家研究藥物的光穩(wěn)定性沒(méi)有必要性和實(shí)際意義[2]。因此，近幾年國(guó)外關(guān)于藥物光穩(wěn)定性的研究較少。我國(guó)可效仿歐洲一些國(guó)家的做法，采取避光輸液裝置輸注抗腫瘤藥物，盡可能地減少光照對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。對(duì)于全面采用避光輸液裝置的方案，考慮到存在成本增加、需大范圍進(jìn)行操作培訓(xùn)等問(wèn)題，尚有待于通過(guò)進(jìn)一步的調(diào)研及開(kāi)展試點(diǎn)工作來(lái)探討該方案的可行性?！犊鼓[瘤藥物實(shí)用穩(wěn)定性研究指南：歐洲共識(shí)會(huì)議》指出，應(yīng)鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)療單位進(jìn)行更多的關(guān)于抗腫瘤藥物穩(wěn)定性的研究，以得到詳實(shí)的數(shù)據(jù)；這些數(shù)據(jù)有很高的臨床參考價(jià)值，但在藥品說(shuō)明書(shū)中很難獲得，或一些藥品說(shuō)明書(shū)只有類似“不要暴露在光照下”的簡(jiǎn)單說(shuō)明，并未提供實(shí)際有用的信息[2]。國(guó)內(nèi)關(guān)于抗腫瘤藥物避光輸注的研究較少，且大多研究均停留在實(shí)驗(yàn)室層面，偶有模擬臨床輸注條件下開(kāi)展的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)，但試驗(yàn)結(jié)果的可信度及對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義都不高。

醫(yī)院的藥學(xué)部門不但要加強(qiáng)藥品購(gòu)進(jìn)和貯存環(huán)節(jié)的避光管理，還要加強(qiáng)藥品在臨床使用過(guò)程中的避光管理。醫(yī)務(wù)人員（尤其是藥學(xué)人員）應(yīng)首先明確區(qū)分避光貯藏和避光輸注兩個(gè)概念，要求避光貯藏的藥品并不一定需要避光輸注，而要求避光輸注的藥品則通常需要避光貯藏。藥學(xué)人員在掌握藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、用法用量等藥學(xué)知識(shí)的同時(shí)，也應(yīng)掌握藥物在臨床使用時(shí)的注意事項(xiàng)。在審核醫(yī)囑的過(guò)程中，應(yīng)重視藥物的實(shí)際用法，選擇能保障療效且可操作性強(qiáng)的用法，進(jìn)而保證患者用藥的安全性及合理性。藥學(xué)人員應(yīng)根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》等資料，并結(jié)合實(shí)際用藥情況，總結(jié)、梳理需避光貯存和輸注、遇光效價(jià)降低的抗腫瘤藥物目錄，做好嚴(yán)格避光輸注、盡量避光輸注等必要性分類，建立健全的避光藥品分類管理制度[22]。同時(shí)，要及時(shí)更新該管理制度，并以文件的形式將其與避光輸注藥品目錄發(fā)送到各個(gè)科室，使全院的醫(yī)務(wù)人員重視抗腫瘤藥物的避光輸注操作，并規(guī)范操作流程，做到“有監(jiān)督、有反饋、有落實(shí)”。當(dāng)需要避光輸注抗腫瘤藥物時(shí)，醫(yī)務(wù)人員有義務(wù)提前簡(jiǎn)要、通俗地告知患者所用藥物的名稱、用法用量、藥理作用、需避光輸注的原因、避光措施、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)等，并指導(dǎo)患者正確地配合治療，在取得其理解和配合后，方可開(kāi)展抗腫瘤藥物規(guī)范化避光輸注的工作[23]。臨床藥師應(yīng)對(duì)未按規(guī)定執(zhí)行藥物避光輸注的不合理醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)，及時(shí)反饋給臨床科室，提出合理化建議，建議臨床醫(yī)生在之后的工作中對(duì)需避光輸注的藥物做好醫(yī)囑備注。之后需重點(diǎn)檢查不合理醫(yī)囑經(jīng)干預(yù)后的改正和落實(shí)情況，再及時(shí)反饋給臨床科室，充分落實(shí)抗腫瘤藥物避光輸注的閉環(huán)式管理制度。

綜上所述，一些抗腫瘤藥物（如鉑類抗腫瘤藥物、烷化劑、作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物、蒽環(huán)類藥物等）具有光敏性，需要在避光的條件下輸注。針對(duì)這種情況，醫(yī)務(wù)人員（尤其是藥學(xué)人員）應(yīng)明確哪些抗腫瘤藥物具有光敏性，并嚴(yán)格對(duì)此類藥物進(jìn)行避光輸注，盡量減少光照對(duì)此類藥物穩(wěn)定性的影響，保證臨床用藥的安全性及有效性，節(jié)約醫(yī)療資源，提升醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量。