A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的研究進(jìn)展

王遠(yuǎn)卓，鄭清月，張翰林，唐珂韻，房柔妤，孫秋寧

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 皮膚科, 北京 100730)

雷諾現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon，RP)是一種由低溫或情緒應(yīng)激引發(fā)的血管痙攣反應(yīng)。自2004年證明A型肉毒毒素(botulinum toxin A, BTX-A)可治療雷諾現(xiàn)象后，學(xué)界已開展多項研究[1]。本文就最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，回顧并總結(jié)A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的機(jī)制及療效，為臨床治療實踐提供參考。

1 雷諾現(xiàn)象的介紹和發(fā)病機(jī)制

雷諾現(xiàn)象的發(fā)病率為3%～5%，好發(fā)于秋冬季，多見于女性。雖然任何年齡患者均可發(fā)病，但多見于20至40歲。根據(jù)是否存在背景疾病，可分為原發(fā)性或繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象。原發(fā)性雷諾現(xiàn)象又稱雷諾病，通常自發(fā)， 病程較輕； 而繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象常見于系統(tǒng)性硬化癥等自身免疫病，往往遷延不愈。二者的患病率之比約為9∶1。臨床上，雷諾現(xiàn)象呈現(xiàn)指/趾的三相改變：先變白(血管收縮、痙攣)-再變紫(血流淤積、缺氧)-后變紅(反應(yīng)性血管舒張)[2]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血管舒縮自穩(wěn)態(tài)破壞、血管異常、血管神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、炎性反應(yīng)狀態(tài)等多因素相關(guān)，低溫或情緒應(yīng)激是發(fā)病的主要誘因。

雷諾現(xiàn)象尚無根治性治療方法。現(xiàn)有方法以預(yù)防和藥物為主，如預(yù)防感冒、戒煙和使用鈣離子通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素等。部分難治性患者在使用多種藥物后無效，缺血嚴(yán)重，皮膚潰瘍無法愈合，需進(jìn)行手術(shù)治療。手術(shù)治療短期效果較佳，但長期隨訪表明其存在疾病復(fù)發(fā)率高、創(chuàng)面大難以愈合、并發(fā)癥多的缺點(diǎn)[3]。治療中，患者常感到焦慮、抑郁、身體功能欠佳[4]，因此迫切需要開發(fā)新療法。

2 A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的機(jī)制

肉毒毒素來自于肉毒梭菌，根據(jù)發(fā)現(xiàn)順序，將其分為A～G 7種血清型。A型肉毒毒素已廣泛應(yīng)用于皮膚疾病治療和醫(yī)學(xué)美容，如面肌聯(lián)動癥、面肌麻痹、面部皺紋等。然而，其治療雷諾現(xiàn)象的機(jī)制尚不十分清楚。一種廣為人知的作用是，A型肉毒毒素可抑制神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放，并介導(dǎo)肌肉松弛麻痹。因此，在注射后，它可以松弛血管壁平滑肌，改善血流灌注，減輕疼痛。這一效果可持續(xù)數(shù)月到數(shù)年，甚至可達(dá)到疾病完全緩解。

但該作用不能單獨(dú)解釋患者經(jīng)歷的快速癥狀改善。多項研究表明A型肉毒毒素可通過其他機(jī)制如擴(kuò)張血管、抑制疼痛相關(guān)神經(jīng)元、防止血管內(nèi)血栓形成來改善血流灌注并減輕疼痛。A型肉毒毒素可以抑制交感腎上腺素能和膽堿能縮血管纖維來擴(kuò)張血管，增加血流。同時，它會抑制內(nèi)皮素-1等縮血管物質(zhì)來增加血流灌注。A型肉毒毒素可抑制去甲腎上腺素、P物質(zhì)、谷氨酸和降鈣素基因相關(guān)肽等疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這些神經(jīng)遞質(zhì)可促進(jìn)C纖維去極化，引發(fā)慢性疼痛。在大鼠模型中，A型肉毒毒素還可阻止α2腎上腺素能受體募集、抑制血管內(nèi)微血栓形成，改善血流和減輕疼痛[5]。

3 A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的早期研究

2004—2015年，數(shù)篇文章報道局部注射A型肉毒毒素有助于緩解疼痛、減輕癥狀、促進(jìn)潰瘍愈合，明顯提高了患者的生活質(zhì)量[1, 6-8]。這些文章納入1～33例患者，注射劑量10～100 U，隨訪時間6～72個月不等。療效的評估主要依托于患者的主觀描述或臨床評分改善，如評估疼痛、僵硬、麻木、冷感程度等的雷諾評分和視覺模擬評分，同時記錄了皮膚淺層血流量、患指表面溫度、指端血氧飽和度和手部血管超聲等數(shù)值指標(biāo)客觀反映療效。

A型肉毒毒素對原發(fā)性和繼發(fā)性患者均有療效。多數(shù)患者報告治療后手部溫暖，病情緩解，數(shù)值資料有統(tǒng)計學(xué)意義上的改善，有效時間可達(dá)數(shù)月。少數(shù)患者報告了輕微不良反應(yīng)，包括疼痛和一過性肌無力。一項研究中報告了3例嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些患者因治療引起癱瘓，出現(xiàn)肌肉無力、疲軟的癥狀長達(dá)2月[6]。其他研究也指出，即使多數(shù)患者在治療后癥狀改善，但某些患者的疼痛癥狀不能持續(xù)緩解，需要反復(fù)注射A型肉毒毒素[7]。從研究類型上分析，除一篇納入20例繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者的前瞻性自身對照研究[7]和一篇含8例雷諾現(xiàn)象患者的隨機(jī)自身對照研究外[8]，其余文章均為病例報道或病例系列研究，缺乏大樣本的隨機(jī)對照研究。此外，藥物注射部位、患者納入標(biāo)準(zhǔn)、疾病嚴(yán)重程度、評估指標(biāo)存在較高異質(zhì)性，因此研究結(jié)果存在差異，可信度較低。

4 A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的最新進(jìn)展

近5年，在先前工作基礎(chǔ)上，學(xué)界逐步認(rèn)識到A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的潛力。一篇系統(tǒng)回顧總結(jié)了早期研究的經(jīng)驗，指出除自身隨機(jī)對照研究外，其余研究具有較大的研究偏倚，目前的證據(jù)尚不支持將該治療作為一線療法。雷諾現(xiàn)象的管理指南也指出，A型肉毒毒素注射僅適用于作為附加手段治療，且證據(jù)等級較低。然而，早期研究較高的有效性和安全性增進(jìn)了學(xué)者的研究熱情，僅2016年就有4項研究報告了A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的臨床結(jié)果，其中3項為病例報道或病例系列研究，另一項前瞻性研究納入了10例日本繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者，填補(bǔ)了已研究樣本中亞洲病例較少的情況[9]。這些研究觀察記錄了雷諾評分、視覺模擬評分、皮膚表面溫度等指標(biāo)，治療后指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

為進(jìn)一步確認(rèn)A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的療效，2017年進(jìn)行了迄今為止最大的隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗。共納入40例硬皮病相關(guān)繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者，以自身作為對照，一只手接受50 U A型肉毒毒素注射，另一只手接受滅菌0.9%氯化鈉溶液注射。主要指標(biāo)為治療前后患者手部血流量，次要指標(biāo)為視覺模擬評分和雷諾評分。結(jié)果顯示，使用A型肉毒毒素未顯著增加患者手部血流量。在注射后1月隨訪時，與安慰劑相比，治療組的手部血流量下降更多。注射后4月隨訪時，兩組間血流變化無明顯差異。次級指標(biāo)顯示有輕微改善，但無統(tǒng)計學(xué)意義，未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)，結(jié)論為尚不支持在硬皮癥相關(guān)雷諾現(xiàn)象患者中使用A型肉毒毒素[10]。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院也于2017年進(jìn)行了一項隨機(jī)對照研究，共納入20例繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者，評估指標(biāo)包括皮膚溫度、雷諾評分、痛覺模擬評分、上肢功能評分、潰瘍評分、皮膚鏡分期等。結(jié)果顯示皮膚溫度和雷諾評分有一定改善，其他指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)。

近3年研究發(fā)現(xiàn)可使用A型肉毒毒素治療特殊類型或難治性雷諾現(xiàn)象，從而擴(kuò)大了該療法的適用范圍。2018年，報告一例使用A型肉毒毒素治療CREST征患者中雷諾現(xiàn)象的案例，注射后患者疼痛緩解，皮膚潰瘍愈合[11]。另一篇報告3例硬皮癥后繼發(fā)腳趾雷諾現(xiàn)象對A型肉毒素的反應(yīng)，3例患者均報告注射后疼痛減輕、皮膚顏色恢復(fù)、耐寒能力增強(qiáng)[12]。3篇病例研究報告了難治性雷諾現(xiàn)象在使用A型肉毒毒素治療后得到緩解，沒有任何相關(guān)不良反應(yīng)[13-15]。A型肉毒毒素也適用于治療口腔和面部雷諾現(xiàn)象，進(jìn)而拓寬適用范圍[16]。2019年，一項研究指出冬季前對繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者注射A型肉毒毒素可起到預(yù)防作用，減少低溫引起的疼痛和潰瘍[17]。手術(shù)前注射A型肉毒毒素作為輔助治療也有較高的價值，有助于改善預(yù)后。最近，一篇研究指出A型肉毒毒素也可治療青少年的原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象[18]。

最新研究也集中在開發(fā)更有效的注射方法，減少患者痛苦和治療相關(guān)不良反應(yīng)。一項實驗證實，在40例患者中經(jīng)手指背側(cè)途徑注射100 U A型肉毒毒素，能降低雷諾現(xiàn)象發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度，并有效減少疼痛和肌萎縮等治療不良反應(yīng)，改善患者的寒冷耐受，從而開發(fā)出一種新的治療入路[19]。其他研究提出，相比于傳統(tǒng)近端和遠(yuǎn)端手掌注射，指間注射A型肉毒毒素耐受性更好，不需要任何麻醉處理，可在門診基礎(chǔ)上進(jìn)行[20]。一項尸體研究提供了新思路，超聲引導(dǎo)下A型肉毒毒素注射可獲得更佳療效，注射劑量小于傳統(tǒng)方法，未報告不良反應(yīng)[21]。

治療相關(guān)不良反應(yīng)及注射劑量及注射方法具有一定聯(lián)系。目前的經(jīng)驗性劑量為10～100 U，大多文獻(xiàn)中報告注射劑量為100 U[22]。不良反應(yīng)較少見，在不同文獻(xiàn)中報道為患者總數(shù)的5%～27%。局部影響可能包括注射部位疼痛、瘀斑或一過性肌肉無力[23]。雖然一些文章指出使用1 000～2 000 U可能獲得更佳的治療效果，但治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險也顯著增加。注射入路顯著影響了不良反應(yīng)的發(fā)生率，遠(yuǎn)端手掌注射、指間注射可能有更好的耐受度[24]。一例難治性患者接受A型肉毒毒素注射后出現(xiàn)持續(xù)性肌肉萎縮和手部無力的嚴(yán)重不良反應(yīng)，錯誤注射方法(肌內(nèi)注射)可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)[25]。一些文章指出，低至10 U的注射劑量也能收到很好的療效，因此需綜合評估近期治療效果、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和治療不良反應(yīng)。

研究設(shè)計在很大程度上決定臨床研究的質(zhì)量。隨機(jī)對照試驗優(yōu)于其他設(shè)計，結(jié)果偏倚最少。目前僅發(fā)現(xiàn)3項研究為隨機(jī)對照試驗，其中2項研究結(jié)果指出與對照相比主要指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義改善。雖然其余研究大多支持A型肉毒毒素治療的積極效果，但其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較差，無對照組或?qū)φ战M人數(shù)較少。仍需更大樣本的隨機(jī)對照實驗來確定使用A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的有效性和安全性。

5 問題與展望

A型肉毒毒素在治療雷諾現(xiàn)象中具有一定的應(yīng)用潛能和臨床價值。盡管如此，一些問題仍舊存在。在治療機(jī)制方面，最新研究較少集中于動物實驗，進(jìn)展有限，主要假說仍停留在10年前血管舒張和疼痛遞質(zhì)抑制上。需要建立更好的動物模型來揭示這一治療方法的作用機(jī)制。

雖然本文中多數(shù)證據(jù)支持A型肉毒毒素在治療雷諾現(xiàn)象中發(fā)揮積極作用，兩項自身隨機(jī)對照研究卻均未發(fā)現(xiàn)注射后實驗組較對照組有明顯改善。注射產(chǎn)生的積極療效需排除安慰劑效應(yīng)或?qū)嶒炚咧饔^效應(yīng)。

同時，A型肉毒毒素需要反復(fù)注射以維持長期療效，藥物的治療成本較高。不同研究發(fā)現(xiàn)短或數(shù)周至長達(dá)6年的持續(xù)效應(yīng)。這表明不同患者對藥物敏感性不同，治療效果存在較高的異質(zhì)性。較高劑量注射可能會增加治療不良反應(yīng)，而較低劑量不能使難治性患者收到遠(yuǎn)期持續(xù)良好療效。注射入路選擇也會顯著影響患者耐受和療效。由于并發(fā)癥、注射疼痛及治療費(fèi)用，患者可能很難全年注射藥物。

這些局限性并未限制所涉研究的價值。對于嚴(yán)重的繼發(fā)性和難治性雷諾現(xiàn)象患者，手部功能較差，并發(fā)癥很多，易引起嚴(yán)重缺血性改變，傳統(tǒng)藥物治療和手術(shù)治療無法單獨(dú)控制。在特殊類型雷諾現(xiàn)象中，A型肉毒毒素也取得了一定的療效，在該群體中，對開發(fā)新治療方法的需求非常迫切。因此，科學(xué)的患者管理、確定個性化注射劑量和注射入路是必要的。