原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)間質(zhì)性肺病診治進展

侯 候，張 娜，孫文聞，魏 蔚 (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風濕免疫科 天津市免疫系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300052)

干燥綜合征(SS)是一種慢性自身免疫性外分泌腺疾病，伴有受影響腺體的淋巴細胞浸潤，唾液腺和淚腺受累導(dǎo)致口干和眼干，伴特異性自身抗體出現(xiàn)；可單獨出現(xiàn)即原發(fā)性干燥綜合征(pSS)，也可出現(xiàn)在其他自身免疫性疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡及系統(tǒng)性硬化病等[1]。SS被認為可能是最常見的，但仍未被認識到的結(jié)締組織病(CTD)，其影響范圍在1%～3%的普通人群[2]。

pSS的預(yù)后取決于腺體外臟器受累[3]，肺是常見的受累臟器，間質(zhì)性肺病(ILD)是pSS肺部受累的最常見表現(xiàn)形式[4]。北京協(xié)和醫(yī)院回顧性分析834例pSS患者，3年、5年和10年生存率分別為98.4%、97.5%、92.9%。感染、惡性腫瘤和呼吸衰竭是死亡的前三位原因，根據(jù)年齡和性別計算中國普通人群的標準化死亡比(SMR)，隊列的整體SMR為3.63，而合并ILD患者的SMR為21.875。與普通人群相比，pSS的死亡風險增加了1.46倍[6]。另一項前瞻性研究提示未發(fā)生ILD的pSS患者與pSS-ILD患者的10年生存率分別為95.5%和83%。因此，ILD是pSS發(fā)病和死亡的主要原因和預(yù)后不良的獨立危險因素[7-12]。本文將對pSS-ILD的診治進展做一綜述。

1 臨床特征與診斷

1.1pSS-ILD的臨床表現(xiàn)：pSS患者肺部受累的患病率差異很大，女性居多[9,13]。在一項初治pSS患者的前瞻性研究[14]中觀察到ILD的患病率在3年時達到78.6%。輕度ILD和/或呼吸道疾病的患者可能在疾病的早期沒有癥狀，隨著ILD進展可能會出現(xiàn)疲勞、勞累呼吸困難和咳嗽等呼吸道癥狀，查體可發(fā)現(xiàn)雙肺底爆裂音[15]。約半數(shù)患者在pSS的其他臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前或同時就發(fā)生了ILD[4,16]。長期隨訪研究[17]發(fā)現(xiàn)10%的ILD為pSS確診后1年報告，20%是在最初5年之后報告，47%是在15年后報告。在法國的一項隊列研究中，8%(21/263)發(fā)生ILD，5例患者以ILD為首發(fā)表現(xiàn)。診斷ILD時的臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、咳嗽、咯血、發(fā)熱和反復(fù)肺感染[8]。Gao等[18]分析102例pSS-ILD患者，發(fā)現(xiàn)ILD是非干燥癥的pSS中的常見首發(fā)表現(xiàn)，比干燥癥表現(xiàn)的pSS患者更嚴重且進展性更強。

1.2pSS-ILD的影像學(xué)表現(xiàn)：PSS-ILD的影像學(xué)表現(xiàn)胸部X線只能在大約30%的疑似病例中提示線狀和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可能會忽略早期和輕微的ILD病例。高分辨計算機斷層掃描(HRCT)是首選的檢查方法，因為它具有更好的分辨率，是pSS-ILD最敏感的檢查方法。pSS可表現(xiàn)為多種影像學(xué)類型的ILD，比較一致的是非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)是最常見的影像學(xué)表現(xiàn)類型，隨后的影像學(xué)類型的頻率在不同的研究中不盡相同，可表現(xiàn)為為尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)、淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)和機化性肺炎(OP)，脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)[2,4，19]。

1.2.1NSIP型:NSIP型是pSS-ILD最常見的影像學(xué)類型，表現(xiàn)為不同程度的肺泡炎性浸潤和纖維化，根據(jù)炎性模式與纖維化的程度不同，NSIP進一步分為細胞型NSIP或纖維性NSIP，后者在pSS-ILD中更為常見，表現(xiàn)為雙肺基底部網(wǎng)狀浸潤和牽拉性支氣管擴張，磨玻璃影和肺實變及胸膜下線[8]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格影的數(shù)量與死亡相關(guān)。

1.2.2UIP型:UIP型的影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺下野蜂窩狀病變，伴牽拉性支氣管擴張[8]。

1.2.3LIP型：LIP曾被認為是pSS獨有的影像學(xué)表現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)LIP也可能出現(xiàn)在其他CTD中。HRCT表現(xiàn)為增厚的支氣管血管束，小葉中心和胸膜下結(jié)節(jié)，以及磨玻璃樣陰影和小葉間隔增厚，大小不一的薄壁囊狀影[8]。

1.2.4OP型:HRCT提示胸膜下或支氣管血管周圍分布的片狀實變，可伴隨含氣支氣管征、小葉中心結(jié)節(jié)影及磨玻璃影。

2 pSS-ILD的肺評估

《2018年中國結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識診斷》中推薦確診的CTD-ILD患者應(yīng)進行病情的全面評估[20]。pSS-ILD肺評估，包括肺部疾病的檢測、疾病嚴重程度的評估和疾病進展，目的是確定哪些患者應(yīng)該接受治療[9,21]。

2.1肺功能檢查：肺功能檢查(PFT)對ILD的嚴重程度提供精確的測量，用力肺活量(FVC)具有很好的重復(fù)性，它的改變是ILD特有的[22]，但不應(yīng)被孤立地解釋。在ILD存在的情況下，PFT會檢測到限制性通氣衰竭，特征是總肺活量(TLC)和用力肺活量(FVC)減少，1 s內(nèi)用力呼氣量(FEV1)/FVC比值正常，一氧化碳彌散能力(DLCO)用力肺活量可能會降低[9]。在pSS-ILD患者中，PFT經(jīng)常異常，即使在沒有癥狀的情況下也表現(xiàn)為限制性通氣衰竭，DLCO降低。DLCO對預(yù)測ILD的存在高度敏感，而FVC可能更有助于評估疾病程度[9]。伴隨雷諾現(xiàn)象的pSS患者彌散功能受損更為嚴重。

2.2血清學(xué)標志物檢測：采用RNA測序技術(shù)，對ILD-pSS和non-ILD-pSS患者的小涎腺進行基因表達譜研究，發(fā)現(xiàn)C-X-C基序趨化因子受體(CXCR2)在ILD-pSS患者的小涎腺和血漿中均顯著升高，并與DLCO，血沉(ESR)和歐洲干燥綜合征疾病活動指數(shù)(ESSDAI)顯著相關(guān)，提示CXCR2可作為ILD-pSS疾病活動相關(guān)的指標[23]。pSS-ILD患者外周血細胞因子白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子-α水平顯著高于對照組，可能參與了pSS-ILD的發(fā)病[24]。pSS-ILD患者人附睪蛋白4(HE4)水平與半定量HRCT分級呈正相關(guān)[25]。中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)是一個可能作為pSS-ILD生物標志物的指標，NLR越高，pSS-ILD的預(yù)后越差[26]。IL-33、可溶性ST2、血清血管生成素樣蛋白2(Angptl2)和Galectin-3水平也在一些研究中被發(fā)現(xiàn)與ILD的發(fā)生相關(guān)，可能是潛在的生物標志物[12，27-28]。Kamiya等人發(fā)現(xiàn)FVC減低和血清唾液涎化抗原-6(KL-6)水平升高是pSS-ILD預(yù)后不良的生物標志物[29]。

2.3血氣分析：分析80例pSS-ILD患者血氣分析結(jié)果，14例(51.2%)正常，12例(15%)提示Ⅰ型呼吸衰竭，3例(3.8%)提示Ⅱ型呼吸衰竭，缺氧24例(30%)[19]。動脈血氣采樣中較高水平的PCO2與pSS-ILD患者的死亡相關(guān)[30]。

2.46 min步行距離(6MWD)：文獻報告6 min步行距離是CTD-ILD(可能包括pSS-ILD)死亡的強大獨立預(yù)測因子。6MWD期間或結(jié)束時下降的血氧飽和度(脈搏血氧儀88%)變化被發(fā)現(xiàn)是死亡率的重要預(yù)測因子?；€6MWD<250 m與死亡率增加兩倍相關(guān)，基線至24周間6MWD下降超過50m與死亡率幾乎增加三倍相關(guān)[9]。

2.5生活質(zhì)量問卷：Zhao等[31]對101例pSS-ILD患者的橫斷面研究，完成簡明36健康調(diào)查問卷(SF-36)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、總和口干癥問卷(SXI)等健康相關(guān)生活質(zhì)量相關(guān)問卷，結(jié)果提示ILD對pSS患者的生活質(zhì)量有顯著的負面影響。

2.6支氣管肺泡灌洗液(BALF)pSS-ILD患者的BAFL檢查：檢查結(jié)果經(jīng)常是異常的，在大多數(shù)病例中顯示淋巴細胞增多，主要特征是T細胞。然而，BAL液中細胞成分的異常對預(yù)測療效或治療反應(yīng)沒有用處。因此，在pSS-ILD患者的診斷工作中，BAL不是常規(guī)進行的。對于急性發(fā)作或惡化的呼吸道癥狀和放射學(xué)異常的患者，BAL有助于排除pSS-ILD以外的病變，如惡性腫瘤或感染[9]。

3 pSS-ILD的相關(guān)因素

3.1pSS-ILD發(fā)生的相關(guān)因素：pSS-ILD可作為首發(fā)表現(xiàn)，先于其他全身表現(xiàn)出現(xiàn)，也可以在pSS病程中出現(xiàn)。根據(jù)pSS-ILD發(fā)病的高危因素，有選擇地定期行PFTs或HRCT篩查，早期識別這些患者，有助于改善疾病的預(yù)后。Buvry等[32]研究發(fā)現(xiàn)抗Ro-52抗體是pSS患者發(fā)生ILD的獨立危險因素。合并雷諾現(xiàn)象的pSS患者肺受累的發(fā)生率顯著增高[33]。Wang等[14]分析納入201例初治 pSS患者并隨訪3年的隊列研究，發(fā)現(xiàn)男性、老年患者和吸煙者，年齡、吸煙和ANA陽性可能是pSS患者發(fā)生ILD的潛在危險因素。在另一項湘雅二院的回顧性分析[34]發(fā)現(xiàn)高齡、男性、絕經(jīng)女性、低蛋白血癥和雷諾現(xiàn)象是pSS患者發(fā)生ILD的危險因素。

3.2pSS-ILD進展的相關(guān)因素：pSS-ILD進展的相關(guān)因素中一個重要的未得到滿足的臨床需求是在診斷時能夠識別哪些患者將發(fā)展為進展性肺部疾病的預(yù)測因素[9]。與ILD進展相關(guān)的標志物有助于識別這些高?；颊撸壳?，研究[35]中已發(fā)現(xiàn)其中一些因素：高齡、胃腸道受累[8]、HRCT中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的存在和SLB中的成纖維細胞病灶31、FEV1和FVC<60%、受累肺實質(zhì)較多。韓國學(xué)者[36]回顧性分析62例pSS-ILD患者的長期預(yù)后，pSS-ILD患者發(fā)生型加重和病情進展的患者分別為10%和50%；年齡大、CRP水平高、HRCT提示UIP模式提示預(yù)后差。 Zhang等[37]對pSS患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)血沉增快和CT提示UIP模式是ILD進展的潛在預(yù)測因素。

3.3pSS-ILD生存的相關(guān)因素：Gao等回顧性分析納入178例中國pSS-ILD的隊列，10年生存率為81.7%，44例(24.7%)在隨訪期內(nèi)死亡。最主要的死亡原因是呼吸衰竭(n=27)。年齡、吸煙和肺部受累的嚴重程度是pSS-ILD患者死亡的危險因素[19]。Parambil等評估18例經(jīng)肺活檢證實的pSS-ILD患者，在67個月的中位隨訪期內(nèi)，7例(39%)患者死亡，5例(28%)病情進展(FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%)。另一項沙特阿拉伯的回顧性研究[38]發(fā)現(xiàn)男性、UIP型和FVC減低是pSS-ILD患者死亡的獨立預(yù)測因素。

4 pSS-ILD的治療

包含呼吸科、影像科、風濕科、心臟科在內(nèi)的多學(xué)科團隊對于pSS-ILD的診療至關(guān)重要[4]。pSS-ILD的治療取決于癥狀的嚴重程度和對肺功能的影響。對于無癥狀的輕度或非進展性ILD患者在PFT上無明顯異常，“觀望”是可以接受的，而對于進展性或重度疾病的患者，一線治療通常是基于糖皮質(zhì)激素，單獨或聯(lián)合免疫抑制藥物。ILD的影像學(xué)分型可能影響治療反應(yīng)：NSIP、OP和LIP型似乎比UIP型對類固醇或免疫抑制治療的反應(yīng)更好[9]。然而，由于缺乏隨機對照試驗，pSS-ILD的治療仍然主要是經(jīng)驗性的，這些數(shù)據(jù)是從小規(guī)模的病例系列推斷出來的，通常除了pSS患者還包括其他CTD患者[9]。

4.1糖皮質(zhì)激素：根據(jù)ILD的嚴重程度，糖皮質(zhì)激素常用的起始劑量為0.5～1 mg/kg，1次/d[9]。ILD表現(xiàn)為急性間質(zhì)性肺炎或ILD急性加重時，可給予大劑量脈沖式甲基強的松龍(靜脈注射，1 g/d，連續(xù)3 d)[39]。

4.2免疫抑制劑：免疫抑制治療是CTD相關(guān)ILD的主要治療策略[40]。如環(huán)磷酰胺(CYC)、霉酚酸酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用可減少類固醇的累積劑量，并提高治療的有效性[9]。

4.3利妥昔單抗(RTX)：RTX在治療pSS的全身癥狀方面可能是有效、安全的，特別是血管炎和關(guān)節(jié)炎，但關(guān)于ILD治療的數(shù)據(jù)有限。來自法國的一項基于注冊的研究報告[41]說，在接受RTX治療的8例pSS-ILD患者中，有6例患者的肺功能得到了改善。Chen等人[42]回顧性調(diào)查了10名pSS-ILD患者使用RTX的效果，6個月后顯示DLCO和癥狀的改善，HRCT評分穩(wěn)定。

4.4抗纖維化治療：吡非尼酮和尼達尼布這兩種抗纖維化藥物能夠改善IPF患者的肺功能下降，在系統(tǒng)性硬化病等CTD中也獲得了一定的安全性和有效性[43-45]。這兩種藥物被發(fā)現(xiàn)能夠延緩包括pSS-ILD在內(nèi)的進行性纖維化表型的ILD的病情進展[46-47]。雖然沒有直接的治療經(jīng)驗，但傳統(tǒng)的免疫抑制劑聯(lián)合抗纖維化藥物也可能成為pSS和進展性纖維化表型ILD患者的首選治療藥物[9]。纖維化性NSIP和UIP型是pSS-ILD常見的影像學(xué)分型，因此抗纖維化治療可能使pSS-ILD患者獲益[13]。

4.5支持治療氧療：支持治療氧療可提高低氧血癥患者的存活率，通常在靜息時血氧飽和度<88%時應(yīng)用。緩解呼吸困難和焦慮通常使用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物?？人缘闹委熡袝r需阿片類藥物和加巴噴丁[9]。

4.6肺移植：肺移植可能是終末期ILD的一種選擇，但是關(guān)于CTD患者，特別是pSS患者肺移植后存活率的數(shù)據(jù)很差且相互矛盾。由于可獲得的證據(jù)有限，而且存在相互矛盾的結(jié)果，關(guān)于移植的適應(yīng)證還沒有達成共識[3]。在西班牙的一項研究[48]中，CTD-ILD患者的急性移植物排斥反應(yīng)發(fā)生率低于IPF，但5年累積存活率也較低。導(dǎo)致預(yù)后不佳的因素包括腎功能受損、可能出現(xiàn)皮膚潰瘍以及隨后復(fù)雜的手術(shù)傷口修復(fù)、心律失常和高齡等[9]。

ILD對pSS患者的長期生存構(gòu)成極大威脅，但目前對pSS-ILD的了解仍遠遠不夠，真實的患病率和嚴重程度都被嚴重低估[5,13]。未來開展pSS-ILD的臨床研究，更全面地認識pSS-ILD的疾病特征與危險因素，有助于在常規(guī)臨床工作中識別高?；颊?，給予更嚴密的隨訪和更嚴格的治療，從而改善患者預(yù)后。