新型質子泵抑制劑艾普拉唑的研究進展

梁光堇

（平果市人民醫(yī)院，廣西 百色，531499）

質子泵抑制劑主要是對胃酸分泌產生抑制，尤其是在胃酸分泌后期對H+/K+轉運產生抑制作用，以此減少胃酸分泌量。該藥治療的疾病中均與酸分泌相關，如返流性食管炎、消化性胃潰瘍等，在對胃部疾病治療中，此藥較其他藥物藥效更佳。艾普拉唑由國外研制并生產的一種新型質子泵抑制劑，根據對此藥進行分析，檢索文獻報道并總結，對此藥研究報道主要分為藥理學、藥動學、臨床應用及不良反應四個方面進行綜述。

1 藥理學作用

艾普拉唑藥物的用法為口服，具有較高的選擇性，進入胃壁細胞后轉化為次磺酰胺活性代謝物，最后形成二硫鍵的共價結合，不可逆抑制H+/K+-ATP 酶，以此減少胃酸分泌量。臨床研究發(fā)現(xiàn)［1］將艾普拉唑藥物應用在動物體內進行藥理實驗，研究結果顯示，此藥不會對小鼠、犬類自主神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及平滑肌功能造成不良影響，藥物作用機體1～3 mg/kg 時，可達到較好效果，且呈劑量依賴性。同時對兔胃液H+/K+-ATP酶活性的抑制作用進行分析，將奧美拉唑與IY-81149 之間的體外活性進行比較，結果顯示，艾普拉唑與奧美拉唑中的IC50 分別為6× 10－6mmol/L、1× 10－4mmol/L。對多種胃潰瘍模型的大鼠比較，兩種藥物ED50 值相比發(fā)現(xiàn)，艾普拉唑更小，提示艾普拉唑在抑制胃酸分泌方面效果更好。一項研究發(fā)現(xiàn)［2］對艾普拉唑與奧美拉唑治療胃食管反流患者的胃酸pH 值進行對比分析，結果顯示，使用10 mg、20 mg 的艾普拉唑較20 mg 的奧美拉唑有較強的抑酸效果，且藥效持續(xù)時間更長。

2 藥動學性質

從藥動學性質角度進行分析，艾普拉唑藥物對酸穩(wěn)定性較差，市場中主要為腸溶片劑。對健康者口服此藥發(fā)現(xiàn)，藥物濃度峰值在4～5 h，其中Cmax 平均為223.8μg/L，血漿消除半衰期(t1/2)約為7.6 h［3］。中國健康男性單次口服蘭索拉唑腸溶膠囊(30 mg)后的t1/2 約為2.2 h［4］，孟加拉成年男性單次口服埃索美拉唑腸溶制劑(40 mg)后的t1/2 約為2.8 h［5］，奧美拉唑t1/2 為0.5～1 h［6］，艾普拉唑的t1/2 使藥理作用更加持久。臨床對艾普拉唑藥物進行了研究［7］，此藥在大鼠血漿中的代謝產物，主要有羥化艾普拉唑與艾普拉唑砜，其中艾普拉唑砜是其主要代謝產物。對人尿中的艾普拉唑產物鑒定顯示，分別為艾普拉唑硫醚、1，2-羥基艾普拉唑硫醚、11，12-二羥基硫醚以及艾普拉唑硫醚A［8］。體外的細胞色素CYP450 酶孵育實驗表明本研究藥物主要是由CYP3A4/5 介導，砜是主要代謝產物，其中硫醚也是代謝產物，是一種非酶的代謝產物。對健康者機體數(shù)據分析發(fā)現(xiàn)，艾普拉唑藥物與CYP3A5 酶活性無關，可能是機體環(huán)境差異較大所致。較多質子泵抑制劑通過CYP450 酶家族的CYP2C19 酶代謝，同時CYP2C19 具有基因多態(tài)性，從代謝速度角度分析分為慢代謝與快代謝，藥物代謝可受到表型差異的影響，但是本研究藥物代謝與CYP2C19 基因多態(tài)性無關，因此在臨床中具有較高的用藥便利性，同時還可提升藥物安全性。

3 臨床應用

臨床研究顯示［9］，十二指腸潰瘍患者采用艾普拉唑與奧美拉唑治療，藥物用量分別為5 mg、20 mg，兩種藥物在不同劑量中的安全性、耐受性等方面無差異。臨床研究顯示［10］，若兩種藥物藥效相同，其艾普拉唑給藥劑量明顯減少。在對消化性潰瘍患者治療期間，臨床常采用聯(lián)合用藥，質子泵抑制劑與抗生素聯(lián)合應用，是治療該疾病的首選用藥方法，此種聯(lián)合用藥方式在國內外均較為常用，療效顯著。山丹縣人民醫(yī)院將艾普拉唑5 mg 與奧美拉唑20 mg 分別聯(lián)合莫西沙星和克拉霉素治療，結果發(fā)現(xiàn)患者癥狀改善情況及藥效評估方面無顯著差異，對幽門螺桿菌清除方面艾普拉唑藥效更佳。楊東勝［11］將不同濃度艾普拉唑與奧美拉唑藥物分別聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素對消化性潰瘍患者進行治療，其所用濃度分別為5 mg、20 mg。研究結果顯示，兩種藥物幽門螺桿菌根除率、潰瘍愈合有效率以及臨床療效無顯著差異，臨床癥狀緩解時間比較發(fā)現(xiàn)艾普拉唑藥物所用時間更少。李艷霞等［12］對不同濃度的艾普拉唑與20 mg 奧索美拉唑三聯(lián)療法治療，其所研究的兩種藥物濃度分別為15 mg、20 mg，結果顯示，兩種藥物療效無差異。秦詠梅等［13］對難治性胃食管反流疾病患者采用艾普拉唑5 mg 與泮托拉唑40 mg 聯(lián)合氯波必利及硫酸鋁治療，結果顯示所用不同藥物患者總有效率分別為90．6%和83.3%，提示艾普拉唑療效更好。以上不同研究發(fā)現(xiàn)，在采用抑制劑聯(lián)合抗生素藥物聯(lián)合治療期間，不管是單獨用藥還是聯(lián)合用藥，在消化性胃潰瘍患者治療方面，艾普拉唑使用劑量更小，同時療效顯著。

艾普拉唑與抗血小板治療研究：質子泵抑制劑對于冠心病、經皮冠狀動脈介入術后，采用氯吡格雷治療血小板時抗血小板作用的影響，是臨床研究的重要內容。對于新質子泵抑制劑，臨床對艾普拉唑也研究較深。孫紹文研究者[14]研究了336例冠心病、PCI 術后患者，將所有患者分為氯吡格雷(75mg/d)+PPI 組，148 例，其中122 例服艾普拉唑，14 例服泮托拉唑，12 例服艾司奧美拉唑，188 例無PPI 組，對比結果顯示，兩組血小板阻抗改變情況無差異(P＞0.05)，兩組氯吡格雷抵抗發(fā)生率無差異(P＞0.05)，泮托拉唑、艾司奧美拉唑對氯吡格雷抵抗影響較艾普拉唑稍大，可見使用氯吡格雷抗血小板治療患者服用PPI 標準劑量，在短期內對氯吡格雷的抗血小板作用影響較小。另一項研究顯示[15-16]，艾普拉唑藥物在對小劑量阿司匹林導致胃黏膜損傷預防期間具有較高療效。結果顯示，艾普拉唑組臨床癥狀積分處于降低狀態(tài)，且黏膜損傷程度、中性粒細胞浸潤程度以及單核細胞浸潤也出現(xiàn)降低，較雷尼替丁組、硫糖鋁組、單阿司匹林組均降低；艾普拉唑組生活質量評分較其他組高，P＜0.05。提示，若患者長期服用小劑量阿司匹林導致胃黏膜損傷，可使用艾普拉唑藥物對其有效預防，臨床效果顯著[17]。

4 不良反應

本研究藥物在應用期間極易對神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)產生較大不良反應，常見不良反應主要有頭痛、食欲減退、腹瀉等，輕微癥狀相對較多，同時多數(shù)患者伴有血清轉氨酶(ALT/AST)升高，停止用藥后以上癥狀均消失[18]。通過對十二指腸患者用藥發(fā)現(xiàn)，艾普拉唑與奧美拉唑的不良反應發(fā)生率對比分別為14.5%、20.0%。

5 艾普拉唑與其他PPI 的經濟性對比

臨床在對十二指腸潰瘍疾病治療期間，艾普拉唑藥物服用時間為2～4 周，較其他藥物服用時間相對較短，如蘭索拉唑、雷貝拉唑。根據產品療程相比，艾普拉唑治療成本較奧美拉唑、雷貝拉唑藥物低[19]。艾普拉唑在我國臨床應用時間較長，作為國家一類新藥，臨床證實該藥物具有較高的安全性與經濟性，同時半衰期長、藥效更長，患者依從性高，臨床效果顯著[20]。

綜上所述，艾普拉唑是一種新型質子泵抑制劑，因吡唑環(huán)與苯并咪唑環(huán)中取代基不同，從藥理學和藥動學性質角度分析較其他質子泵抑制劑有所差異。此藥較其他藥物半衰期長，可達到持久的藥效。在臨床應用期間，艾普拉唑藥物單獨使用或聯(lián)合使用，其療效均高于奧美拉唑。