耐多藥結(jié)核病研究進(jìn)展

謝東勝

（北海市第四人民醫(yī)院，廣西 北海，536000）

耐多藥結(jié)核病主要指結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)對(duì)利福平以及異煙肼藥物耐藥的結(jié)核病[1]。其中原發(fā)性耐多藥結(jié)核病在臨床中主要指從未接受過抗結(jié)核治療的首次感染耐多藥結(jié)核病菌組而發(fā)生的耐多藥結(jié)核病[2-3]。近幾年，隨著耐多藥結(jié)核病的傳播與流行，導(dǎo)致本已嚴(yán)峻的全球防治結(jié)核病形勢(shì)變得更加緊迫[4]。故世界各地的結(jié)核病有關(guān)專業(yè)正在不斷存在關(guān)于耐多藥結(jié)核病的治療與預(yù)防措施、產(chǎn)生原因，并積極探討控制耐多藥結(jié)核病的發(fā)展與發(fā)生對(duì)策[5]。為便于臨床后期更好地開展治療工作，本文就耐多藥結(jié)核病目前在臨床中的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述，為臨床醫(yī)學(xué)者提供參考。

1 耐多藥結(jié)核病耐藥機(jī)制與產(chǎn)生原因

結(jié)核桿菌一般在自然條件下出現(xiàn)耐多藥突變概率相對(duì)較低，基本在10-5-10-8，故不規(guī)范的結(jié)核病治療是導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病發(fā)生的主要原因[6]。編碼抗耐多藥結(jié)核病相關(guān)代謝酶染色體基因突變以及藥物靶點(diǎn)是產(chǎn)生結(jié)核桿菌耐藥的主要分子機(jī)制，但通過深入研究結(jié)核桿菌表型發(fā)現(xiàn)新的耐多藥結(jié)核病發(fā)生機(jī)制：（1）同時(shí)對(duì)利福平和異煙肼耐藥的基因與單純對(duì)異煙肼耐藥的菌株基因突變情況截然不同[7-8]。KatG315 突變與inhA 突變相比，前者出現(xiàn)于耐多藥菌株中更多，且其突變多半與維持單純耐藥菌株的生存能力有關(guān)。inhA 突變則表出耐多藥的發(fā)生以及減弱結(jié)核桿菌的獨(dú)立[9]。（2）embB3006 突發(fā)瑞能夠?qū)е戮辏?5%）對(duì)乙胺丁醇產(chǎn)生耐藥，但其耐多藥效果較為明顯。相關(guān)研究表明[10-11]，采用基因轉(zhuǎn)換技術(shù)促使突變embB3006 片段轉(zhuǎn)入菌株，能夠增加對(duì)乙胺丁醇與利福平、異煙肼的耐藥。（3）異煙肼耐藥菌株雖失去過氧化氫酶活性，但其傳播能力在embB3006 突變與KatG315 突變所導(dǎo)致的集群情況下，非但未見衰減現(xiàn)象反而有所增加[12-13]。（4）針對(duì)iniA 突變引起的對(duì)乙胺丁醇和異煙肼耐藥機(jī)制，臨床最新研究結(jié)果表示，將組蛋白樣蛋白Lsr2 加入其中，能夠?qū)δ投嗨幫馀疟玫募僭O(shè)提供支持[14]。隨著不斷深入研究耐多藥結(jié)核病的相關(guān)機(jī)制，臨床目前基本能夠闡明絕大部分中的結(jié)核分枝桿菌耐藥分支機(jī)制，分析患者耐藥菌株基因，能夠?qū)ζ渫蛔兦闆r加以掌握，以此能夠體現(xiàn)臨床治療的針對(duì)性[15-16]。

2 耐多藥結(jié)核病治療進(jìn)展

2.1 藥物治療 臨床在對(duì)于耐多藥結(jié)核病的治療工作基本按照中國全球基金第七輪項(xiàng)目和第五輪項(xiàng)目的耐藥肺結(jié)核管理策略開展的診斷治療耐多藥結(jié)核病工作[17]。增加治療耐多藥結(jié)核病的主要藥物包括對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺、氧氟沙星、左氧氟沙星、卡那霉素、吡嗪酰胺等，標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案如下：應(yīng)用6 個(gè)月對(duì)氨基水楊酸＋丙硫異煙胺、左氧氟沙星＋卡那霉素，6個(gè)月治療后應(yīng)用18 個(gè)月的對(duì)氨基水楊酸＋丙硫異煙胺、左氧氟沙星＋吡嗪酰胺[18-19]。除西他沙星和加替沙星、喹諾酮類莫西沙星治療耐多藥結(jié)核病外，二芳基喹啉類化合物R207910 以及吡喃衍生物PA.824 分別對(duì)靜止期與分裂增殖期的結(jié)核桿菌、結(jié)核桿菌質(zhì)子泵ATP 合酶具有殺滅和抑制的效果，成為治療耐多藥結(jié)核病的最新選擇[20]；乙胺丁醇類SQ109、吡咯類衍生物BM212、二氫咪唑并恩佐化合物OPC-67683 在能夠克服一線結(jié)核藥物無交叉耐藥性外，其體外抑菌效果相比較乙胺丁醇較為良好；而利福美坦是一種半合成、新型的利福霉素類藥物[21-22]。臨床需針對(duì)各地耐藥普以及耐藥疫情的情況不同，采取適宜的個(gè)體化化療和標(biāo)準(zhǔn)化治療方案相結(jié)合的治療策略，密切監(jiān)測(cè)耐多藥結(jié)核病治療期間所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，及時(shí)處理，盡可能減少影響治療效果的負(fù)面影響。增強(qiáng)患者治療期間的健康教育，提高其治療依從性[23-24]。

2.2 免疫治療 臨床近年來開展的關(guān)于結(jié)核病免疫治療相關(guān)研究相對(duì)較多，部分學(xué)者表示CD8+T 和CD4+T 細(xì)胞是具有抗結(jié)核保護(hù)性的免疫細(xì)胞，耐多藥結(jié)核病患者所出現(xiàn)的細(xì)胞免疫水平降低現(xiàn)象較為明顯，故采用免疫增效劑治療作為臨床新型的輔助治療方式已逐漸獲得醫(yī)生及患者的關(guān)注[25-26]。臨床也正在不斷深入研究新型結(jié)核病疫苗的相關(guān)研究[27]。

2.3 外科治療 肺切除手術(shù)以及胸廓成形術(shù)均是由于耐多藥結(jié)核病的發(fā)生，使傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療被重新引起重視，新型的外科介入療法同樣豐富了外科治療方案[28-29]。研究表明[30]，通過手術(shù)治療達(dá)到痰菌轉(zhuǎn)陰的目的，已成為目前臨床開展綜合治療的重要組成部分。

3 小結(jié)

隨著臨床不斷深入耐多藥結(jié)核病的發(fā)生機(jī)制，如在結(jié)核桿菌基因組學(xué)以及蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)中深入研究，全面掌握蛋白質(zhì)與其他大分子生物以及蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，尤其是在表達(dá)結(jié)核桿菌基因的特點(diǎn)中，能夠完整掌握耐多藥結(jié)核病耐藥機(jī)制以及致病因素，充分掌握人體對(duì)結(jié)核桿菌產(chǎn)生的免疫機(jī)制，同時(shí)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)諸多結(jié)核診斷分子標(biāo)志物，為診斷與治療耐多藥結(jié)核病奠定新的基礎(chǔ)。