膜性腎病的治療新進(jìn)展

周佩鋒

（合浦縣人民醫(yī)院，廣西 北海，536100）

膜性腎病的病理特點(diǎn)是腎小球基底膜上皮細(xì)胞下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚，發(fā)病率呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，且發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，與環(huán)境、藥物、中毒等因素相關(guān)[1]。臨床以腎病綜合征或無(wú)癥狀蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，可伴有高血壓或鏡下血尿，肉眼血尿較少見(jiàn)，多數(shù)患者主要癥狀為大量蛋白尿、低蛋白血癥、浮腫等，存在部分患者未經(jīng)特殊治療蛋白尿突然消失，稱之為自發(fā)緩解，疾病臨床過(guò)程可分為三種形式，自發(fā)緩解、持續(xù)蛋白尿但腎功能穩(wěn)定及持續(xù)蛋白尿伴腎功能進(jìn)行性下降，自發(fā)緩解率可占30%-40%，一般多見(jiàn)于女性及兒童[2]。膜性腎病常容易合并各種血栓，如下肢、腎動(dòng)靜脈、腸系膜動(dòng)靜脈、冠狀血管等部位較常見(jiàn)，除血栓外還有高脂血癥、感染等，約有1/3 的患者可能發(fā)展為腎衰竭[3]。

1.膜性腎病對(duì)癥治療

1.1 限制飲食 腎病綜合征患者以臥床休息為主，有利于腎血流量的增加，可減少血栓的發(fā)生，嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)的攝入量，在一定程度上可起到減少蛋白尿的作用，延緩腎功能損害的進(jìn)展，低蛋白飲食加必需氨基酸治療，在保證患者營(yíng)養(yǎng)均衡的前提下，對(duì)腎功能起到保護(hù)作用，膜性腎病常合并高脂血癥，低脂飲食可降低高血脂引發(fā)的動(dòng)脈硬化等并發(fā)癥。

1.2 控制血壓、降低蛋白尿 臨床首選藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II 受體拮抗劑（ARB），ACEI 屬于降壓類藥物，可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，減少血管緊張素II 的生成，舒張血管使血壓下降，可有效控制蛋白尿；ARB是通過(guò)阻斷血管緊張素II 受體起到降壓的作用，可降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。ACEI、ARB 在降低患者血壓水平的同時(shí)，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，減少尿蛋白，對(duì)腎功能起到保護(hù)作用，心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率有所降低[4]-[5]。

1.3 高脂血癥及血栓栓塞的治療 主要表現(xiàn)為腎病綜合癥的患者常容易合并高脂血癥及血栓栓塞，高脂血癥可引發(fā)動(dòng)脈硬化、腎小球硬化等并發(fā)癥[6]。根據(jù)患者具體情況選擇合適的藥物，3－羥基－3 甲基戊二酰單酰輔酶A 還原酶抑制劑可有效降低膽固醇，但對(duì)三酰甘油影響不明顯，膽酸類藥物可阻斷膽汁酸腸肝循環(huán)降低血脂，纖維酸類藥物通過(guò)干擾內(nèi)三酰甘油及膽固醇的合成，降低血漿膽固醇濃度。疾病存在高凝狀態(tài)，與腎病綜合征凝血、纖溶因子的改變、血液濃等縮多種因素相關(guān)，患者肺栓塞發(fā)生率約為11%，深靜脈血栓發(fā)病率高達(dá)35%，因此當(dāng)患者血漿蛋白＜20g/L 時(shí)，給予抗凝藥物預(yù)防性治療，采用潘生丁或阿司匹林治療，潘生丁具有抑制血小板黏附和聚集的作用，可用于預(yù)防血栓栓塞性疾??；阿司匹林可有效抑制血小板聚集，可預(yù)防腦血栓、肺栓塞的形成[7]。張小敏等學(xué)者[8]指出高脂血癥是引發(fā)心血管疾病的重要因素，對(duì)相關(guān)臟器造成損傷，加重治療負(fù)擔(dān)，研究中給予膜性腎病患者辛伐他汀聯(lián)合依折麥布片治療，發(fā)現(xiàn)兩種藥物起到互補(bǔ)作用，治療效果顯著，同時(shí)可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.免疫抑制治療

腎病綜合征患者進(jìn)行免疫抑制治療需滿足以下全部條件：（1）在至少6 個(gè)月的觀察期內(nèi)，患者尿蛋白排出持續(xù)超過(guò)4g/d，且高于基線水平50%以上。（2）出現(xiàn)與腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重致殘、對(duì)生命安全構(gòu)成威脅的癥狀。（3）疾病確診之后的6-12個(gè)月內(nèi)，血清肌酐升高≥30%，估算腎小球?yàn)V過(guò)率不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述癥狀為非腎病綜合征并發(fā)癥引起[9]。

2.1 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒制劑 糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一種類甾體激素，可由人工合成，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的生物合成及代謝的作用，可通過(guò)抑制炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)及醛固酮，對(duì)腎小球基底膜通透性產(chǎn)生影響，起到利尿、消除蛋白尿的作用，常用藥物包含有潑尼松、甲潑尼龍等，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病患者，治療效果并不顯著，需要聯(lián)合細(xì)胞毒制劑治療。陳志琴學(xué)者[10]研究中隨機(jī)選擇30 例膜性腎病患者，給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療，通過(guò)分析得出結(jié)論，潑尼松有抗炎、抗過(guò)敏等效果，不僅可減少炎性滲出，還可以抑制毒素物質(zhì)的形成，用藥過(guò)程中不良反應(yīng)較少，環(huán)磷酰胺對(duì)DNA 的合成有抑制，同時(shí)可降低尿蛋白水平，聯(lián)合使用患者臨床癥狀得到明顯的改善，治療效果顯著。

2.2 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包含有環(huán)孢素A、他克莫司、匹美莫司，具有相似的理化性質(zhì)、作用機(jī)理和作用效果，環(huán)孢素A 是一種作用于T 淋巴細(xì)胞的免疫抑制藥物，對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群選擇性抑制，他克莫司是從鏈霉菌屬中分離的發(fā)酵產(chǎn)物，通過(guò)釋放白介素－2，對(duì)T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。李國(guó)富等學(xué)者[11]研究中使用環(huán)孢素A 聯(lián)合潑尼松治療主要表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，結(jié)果表明環(huán)孢素A 可通過(guò)選擇性抑制T 輔助細(xì)胞產(chǎn)生，利于基底膜屏障的恢復(fù)，同時(shí)可降低腎小球?yàn)V過(guò)率，使尿蛋白的排出減少，并發(fā)癥發(fā)生率相比其他免疫抑制劑更低，聯(lián)合潑尼松治療效果顯著。邊富強(qiáng)學(xué)者[12]研究中表明膜性腎病若不及時(shí)進(jìn)行治療，對(duì)患者身體健康有較嚴(yán)重的影響，對(duì)63 例患者給予潑尼松聯(lián)合他克莫司治療，對(duì)其甘油三酯、總膽固醇水平進(jìn)行分析，最終得出結(jié)論，對(duì)膜性腎病患者單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療效果不理想，他克莫司為新型免疫制劑，免疫抑制作用強(qiáng)于環(huán)孢素A，對(duì)T 淋巴細(xì)胞衍生長(zhǎng)因子有較強(qiáng)的抑制作用，從而對(duì)B 淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)造成影響，達(dá)到治療的目的。

2.3 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯 霉酚酸酯是霉酚酸的酯類衍生物，具有獨(dú)特的免疫抑制作用及安全性，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可有效降低尿蛋白，霉酚酸酯的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)生殖系統(tǒng)沒(méi)有明顯的抑制作用，肝臟的毒性較輕。高春壽學(xué)者[13]指出免疫抑制治療是難治腎小球疾病的主要治療方式，霉酚酸酯可選擇性抑制T、B 淋巴細(xì)胞DNA 的合成，抑制細(xì)胞表面粘附分子的合成，研究中分別對(duì)患者實(shí)施他克莫司+激素、霉酚酸酯+激素治療，通過(guò)對(duì)比分析最終得出結(jié)論，兩種藥物聯(lián)合激素治療，均可緩解患者病情，但他克莫司聯(lián)合激素治療疾病患者復(fù)發(fā)率較低，緩解率較高。

3.非免疫抑制治療

3.1 利妥昔單抗 利妥昔單抗也叫美羅華，是一種分子靶向藥物，可抑制B 淋巴細(xì)胞減少抗體的產(chǎn)生，劉純玲等學(xué)者[14]研究中提出激素、環(huán)磷酰胺及其他免疫制劑治療膜性腎病患者緩解率較低，不良反應(yīng)較多，他克莫司是治療疾病的有效藥物，采用利妥昔單抗聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療，有較高的安全性，感染、肝腎功能損傷、血糖升高等并發(fā)癥發(fā)生率更低，治療有效率高于他克莫司治療，復(fù)發(fā)率更低。

3.2 促腎上腺皮質(zhì)激素 促腎上腺皮質(zhì)激素是一類由腦垂體前葉分泌的激素，對(duì)腎上腺的皮質(zhì)發(fā)育有促進(jìn)作用，維持正常的腎上腺功能，腎上腺皮質(zhì)激素治療膜性腎病患者目前臨床應(yīng)用較少，且不建議用于膜性腎病患者的初次治療。

4.小結(jié)

膜性腎病起病隱匿，以腎病綜合征或無(wú)癥狀蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，容易并發(fā)高脂血癥及血栓栓塞等并發(fā)癥，對(duì)患者生命及健康造成嚴(yán)重威脅，存在部分患者可以自發(fā)恢復(fù)，約有34%的患者最終發(fā)展成為腎衰竭，需及時(shí)采取有效的治療措施[15]-[16]。臨床除過(guò)對(duì)癥治療外，采用激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸酯、利妥昔單抗等藥物進(jìn)行治療，其作用機(jī)制存在差異，若患者尿蛋白＜3.5g/d，則采用降血壓、血脂，預(yù)防并發(fā)癥等治療，并加強(qiáng)復(fù)查，若尿蛋白在3.5-6g/d 之間，在觀察6 個(gè)月后病情仍無(wú)好轉(zhuǎn)，則需給予免疫抑制劑治療，若尿蛋白＞6g/d 同時(shí)并伴有突出的臨床癥狀，則需立即給予免疫抑制劑治療。鑒于此，根據(jù)患者的病情選擇合適的治療方案，有利于提升治療效果及治療安全性，同時(shí)還需不斷地研究探索，對(duì)患者的治療提供有效依據(jù)。