桂枝茯苓丸在子宮肌瘤中應(yīng)用研究進(jìn)展

韋紅梅

田東縣中醫(yī)醫(yī)院 廣西 百色 531500

子宮肌瘤是婦科常見、多發(fā)性良性腫瘤疾病之一，其具有激素依賴性，即肌瘤體積會隨著婦女體內(nèi)雌孕激素水平的波動而變化。此疾病在育齡期婦女中較為多發(fā)，青春期和圍絕經(jīng)期婦女發(fā)病率相對較低[1]。部分子宮肌瘤患者沒有明顯生理表現(xiàn)，此類患者只需采用期待療法，無需進(jìn)行特殊治療，定期對其進(jìn)行B超檢查，觀察肌瘤大小。部分患者會出現(xiàn)典型的異常陰道流血、月經(jīng)紊亂、不孕等癥狀，對婦女生活質(zhì)量造成影響。目前臨床對于子宮肌瘤的治療主要采用激素藥物、手術(shù)治療，雖有一定療效，但均存在一定弊端，激素藥物的應(yīng)用具有依賴性，停藥后極易出現(xiàn)肌瘤復(fù)發(fā)，手術(shù)具有創(chuàng)傷性，患者接受度較低[2]。中醫(yī)認(rèn)為此疾病治療原則應(yīng)以化瘀止痛、活血化瘀、消淤散結(jié)為主[3]。桂枝茯苓丸可抑制肌瘤生長，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)激素水平，現(xiàn)已廣泛用于治療子宮肌瘤[4]。本文以子宮肌瘤病機(jī)為切入點，進(jìn)一步分析桂枝茯苓丸與子宮肌瘤的相關(guān)性，對既往桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤相關(guān)研究展開綜述。

1、概述

1.1 子宮肌瘤概述

子宮肌瘤是子宮平滑肌組織增生形成的良性腫瘤，是臨床常見、多發(fā)性婦科疾病，部分患者早期無自覺癥狀，多在體檢時發(fā)現(xiàn)，部分患者可能出現(xiàn)月經(jīng)異常、腹部腫塊以白帶增多等表現(xiàn)。此疾病以30-50歲婦女較為常見，目前對于此疾病尚無明確病因，可能與遺傳易感性、性激素水平以及干細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)。

1.2 桂枝茯苓丸概述

桂枝茯苓丸出自東漢張仲景《金匱.婦人妊娠病脈證病治篇》中，文中所述主治：“婦人素有徵病，經(jīng)閉3月而漏下不止，胎動在臍下者”[5]。原文中對妊娠以及徵病經(jīng)停的鑒別、婦女漏下不止的中醫(yī)治療，因此中醫(yī)將此方用于治療婦人徵病，致妊娠胎動不安、漏下不止之癥。隨著中醫(yī)治療技術(shù)的不斷完善，依據(jù)其藥理學(xué)作用，將桂枝茯苓丸應(yīng)用逐漸擴(kuò)大到腫瘤領(lǐng)域，以婦科腫瘤應(yīng)用較為廣泛。

2、基于中醫(yī)病機(jī)探討桂枝茯苓丸與子宮肌瘤的相關(guān)性

2.1 子宮肌瘤中醫(yī)病機(jī)

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，子宮肌瘤屬于“癥瘕”“石瘕”等范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對癥瘕的描述，《素問.骨空論》曰：“任脈為病，男子內(nèi)結(jié)七病，女子帶下瘕聚”。癥瘕的具體描述在《諸病源候論校注》中：“癥瘕者，病不動者，直名為癥。若病雖有結(jié)瘕而可推移者，名為瘕，瘕者假也，謂假可動也”。由此可見腹部結(jié)塊是癥瘕癥候的基本表現(xiàn)之一。中醫(yī)認(rèn)為此疾病主要病機(jī)為剛臟功能失和、氣血失調(diào)，痰濕、血瘀以及寒凝等濕邪阻滯胞宮，久積而不解，日久而成包塊[6]。中醫(yī)認(rèn)為此疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)為“氣血運(yùn)行失常”，主要因情志所傷、飲食不潔或寒邪侵襲機(jī)體，阻滯氣機(jī)，寒凝氣滯而致病。因此治療應(yīng)以活血化瘀、溫經(jīng)散寒、軟堅散結(jié)為原則[7]。

2.2 桂枝茯苓丸組分及治療子宮肌瘤作用機(jī)制

桂枝茯苓丸其藥物組成為桂枝、茯苓、牡丹、桃仁以及芍藥五種中藥組成，桂枝味辛、甘、性溫，具有溫通血脈，利水除濕的作用，為君藥；茯苓具有健脾滲透利濕的作用，牡丹皮味辛、苦、性微寒，可活血化瘀、清熱涼血；桃仁具有破血下淤之效，以上三味藥共為臣藥；芍藥味苦，甘、酸，性微寒，善入血分，具有鎮(zhèn)痛之效，同時具有養(yǎng)血活血之功，為佐藥[8]。以上藥物合用，可起到活血化瘀、緩消徵塊之功。

3、桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的臨床進(jìn)展

3.1 桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的動物實驗進(jìn)展

鄭冬雪[9]等學(xué)者研究中以雌性未孕SD成年大鼠36只為研究對象，所有大鼠的喂養(yǎng)條件相同，在1周后分別對大鼠進(jìn)行處理，分為正常對照組、模型組、西藥組、中藥大劑量

組、中藥小劑量組、中藥預(yù)防給藥組，每組各6只。結(jié)果顯示：與模型組相比，中藥組的血清ER、PR水平均低于西藥組（P＜0.05）。與其他組相比，桂枝茯苓丸中藥組的患者血清ER、PR水平均較低（P＜0.05）。在中藥組內(nèi)部相比，血清ER水平相比，大劑量組＞小劑量組＞預(yù)防給藥組，血清PR水平相比，大劑量組＜小劑量組＜預(yù)防給藥組。由此可見，桂枝茯苓丸對子宮肌瘤患者血清ER、PR水平的抑制作用，明顯優(yōu)于西藥。同時，桂枝茯苓丸劑量也會對血清ER、PR水平產(chǎn)生影響，劑量越大，血清ER、PR水平越低。桂枝茯苓丸的應(yīng)用，有效降低子宮組織對雌孕激素的敏感性，達(dá)到拮抗子宮肌瘤增生的作用。

相關(guān)學(xué)者研究中以60只健康成年SD鼠為研究對象，隨機(jī)分為空白組（Control）、模型組（Hys）、桂枝茯苓丸低劑量組（G-L）、桂枝茯苓丸高劑量組（G-H），除手術(shù)治療外，其余三組均給予苯甲酸雌二醇注射液治療，隨后采用黃體酮注射液治療，空白組同時間給予等量生理鹽水，第17周給予藥物干預(yù)，對G-L、G-H組分別接受濃度為1.32g/ml、2.64g/ml的桂枝茯苓丸懸浮液1ml灌胃，空白組以及模型組采用等劑量鹽水灌尾，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，與Control組相比，Hys、G-L、G-H組的子宮系數(shù)、卵巢系數(shù)均明顯增加，G-L、G-H組組較Hys組均明顯下調(diào)，其中G-H組下調(diào)程度由于G-L組。與Control組相比，Hys、G-L、G-H組的子宮組織中E2、P、ER表達(dá)水平均明顯上調(diào)，G-L、G-H組較Hys組均明顯下調(diào)，其中G-H組下調(diào)程度由于G-L組[10]。

子宮肌瘤動物模型中，桂枝茯苓丸的作用得到充分證實。隨著臨床研究的不斷深入，桂枝茯苓丸逐漸嘗試用于子宮肌瘤患者的治療。

3.2 桂枝茯苓丸加減辨證治療子宮肌瘤的進(jìn)展

劉津源[11]等學(xué)者研究中以96例子宮肌瘤為研究對象，其中小肌瘤（0＜直徑＜2.5cm）、中肌瘤（2.5＜直徑＜5cm）以及大肌瘤（直徑≥5cm）組患者分別為44例、42例、10例，三組患者均采用桂枝茯苓丸加味治療，基本方：桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁、三期以及莪術(shù)，經(jīng)行小腹冷痛或者小腹涼者，加炮姜；小腹脹痛者加延胡索、小茴香；經(jīng)行量多者加蒲黃、五靈脂；悶悶不樂者加柴胡、合歡皮；腹脹者加厚樸、枳殼，患者連續(xù)治療三個月，研究結(jié)果得出：治療后96例患者肌瘤月增長體積顯著降低，肌瘤體積縮小，除大肌瘤之外，小肌瘤以及中肌瘤患者肌瘤體積均有明顯減小，大肌瘤患者肌瘤體積有減小趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同時治療后患者月經(jīng)量多、痛經(jīng)等癥狀存在率均較治療前下降。研究中指出較之正常者，子宮肌瘤患者miR-214表達(dá)上調(diào)，經(jīng)桂枝茯苓丸加味治療后，該基因明顯下調(diào)。說明子宮肌瘤的發(fā)生過程中miR-214是作為正向因素存在的，而通過降低其表達(dá)，可正向調(diào)控PIK3R1和AKT3。miR-214是通過對PIK3R1和AKT3正向調(diào)控，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抑制肌瘤生長[12]。miR-214-PIK3-AKT途徑是桂枝茯苓丸阻斷肌瘤生長的作用途徑之一。

3.3 桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥治療子宮肌瘤的進(jìn)展

謝曉虹[13]等學(xué)者研究中指出，以米非司酮藥物治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤患者，可以有效降低患者黃體生成素（LH）、血清卵泡雌激素（FSH）、P、雌二醇（E2）水平，患者全血粘度、血漿黏度以及紅細(xì)胞壓積均得到不同程度改善，治療效果優(yōu)于單一非司酮藥物治療，研究中指出桂枝具有緩解血管平滑肌痙攣的作用，可擴(kuò)張血管，調(diào)整循環(huán)，利于炎癥吸收；茯苓具有提高患者免疫力的作用，方劑可有效降低患者血粘度，改善紅細(xì)胞變形能力，對抗血小板凝集起到促進(jìn)作用。

侯建花[14]學(xué)者研究中以米非司酮藥物、桂枝茯苓丸展開隨機(jī)對照實驗，研究中共擇80例子宮肌瘤患者，對照組40例采用單一米非司酮治療，觀察組40例聯(lián)合桂枝茯苓丸治療，經(jīng)研究得出：兩組患者較治療前性激素水平、血液流變學(xué)指標(biāo)以及血清VEGF、雌、孕激素受體水平均得到改善，觀察組改善較為顯著，研究中指出桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥治療子宮肌瘤可有效抑制肌瘤內(nèi)血管生長因子，降低性激素水平，抑制腫瘤生長。以上學(xué)者研究具有相似之處，可見，桂枝茯苓丸的應(yīng)用可通過改善患者血流流變學(xué)，對肌瘤的生長起到抑制作用，這與中醫(yī)治療子宮肌瘤中遵循原則活血化瘀具有一致性。可見在西藥治療基礎(chǔ)上，給予桂枝茯苓丸治療效果顯著。

3.4 桂枝茯苓丸聯(lián)合中藥治療子宮肌瘤的進(jìn)展

何靖芳[15]學(xué)者研究中以收治的60例子宮肌瘤患者為研究對象，依據(jù)奇偶數(shù)均分兩組，對照組采用加味桂枝茯苓丸治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上輔以逍遙丸治療，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)對照組、觀察組患者治療總有效率分別為77.33%、93.33%，研究中指出，加味桂枝茯苓丸中桂枝可溫通血脈，芍藥行血中之滯，丹皮消淤血，桃仁破血結(jié)，茯苓滲泄下行，與桂枝同用，可入陰通陽，加用蒲黃、五靈脂，可起到活血化瘀、散結(jié)止痛的作用，川芎行血中之氣，姜黃破血中之滯，陳皮可健胃、行氣化痰，枳殼理氣寬中，諸藥合用可理氣化痰、祛濕散結(jié)。輔以逍遙丸養(yǎng)血調(diào)肝健脾，可起到相互促進(jìn)的作用，確保治療效果。相關(guān)學(xué)者研究中以以西藥治療為基礎(chǔ)，II組合用四君子湯聯(lián)合加味桂枝丸治療子宮肌瘤，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，II組患者治療有效率高達(dá)92.2%，明顯高于I組73.40%，且II組患者治療后腫瘤體積較小，肯定了四君子湯聯(lián)合加味桂枝茯苓丸對子宮肌瘤治療可行性[16]。

3.5 子宮肌瘤的中醫(yī)藥治療展望

中醫(yī)治療子宮肌瘤可有效改善患者生活質(zhì)量，同時治療成本較低，具有一定的社會效益以及經(jīng)濟(jì)效益，為更好地開展臨床研究，從而對疾病治療起到借鑒作用，需要對以下工作進(jìn)行加強(qiáng)：醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對中醫(yī)理論的學(xué)習(xí)，靈活用藥，同時應(yīng)注重臨床經(jīng)驗的積累；結(jié)合既往相關(guān)研究，在小樣本研究的基礎(chǔ)上開展大樣本研究，進(jìn)行多中心的臨床研究，以望獲得較為全面研究結(jié)果；加大中藥制劑開發(fā)力度，在滿足疾病治療的需求上，進(jìn)一步研究膠囊、濃縮丸等，滿足不同患者的治療需求，為臨床疾病治療工作提供新的選擇方向；加大疾病相關(guān)知識宣傳力度，糾正患者對疾病錯誤認(rèn)知觀，未病先防，有病早治。

4、小結(jié)

子宮肌瘤是女性激素依賴性疾病，降低患者血清中性激素水平，抑制性激素受體是其治療的主要方式。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為此疾病治療應(yīng)以活血化瘀、消癥散結(jié)為原則，桂枝茯苓丸作為經(jīng)典方劑，其療效可見，對于子宮肌瘤疾病的治療，此藥物可通過調(diào)節(jié)炎性因子、改善患者血流流變學(xué)，調(diào)控基因等途徑，有效抑制腫瘤生長，緩解臨床癥狀。本次綜述內(nèi)容僅單純分析整個方劑對于子宮肌瘤的治療價值，忽略了方劑中總單一中藥有效成分，建議后期研究中可將單味中藥的作用作為探討方向，在更深層次在研究桂枝茯苓丸對于子宮肌瘤應(yīng)用價值。