急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

楊金水

孝感市中心醫(yī)院 湖北 孝感 432100

目前我國正進(jìn)入人口老齡化階段，加上飲食結(jié)構(gòu)改變、體育活動(dòng)減少等因素影響，急性腦梗死發(fā)病率進(jìn)一步提高。急性腦梗死治療過程中會(huì)出現(xiàn)無癥狀出血轉(zhuǎn)化、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化、治療性出血轉(zhuǎn)化。長期以來急性腦梗死患者治療期間均存在無癥狀出血轉(zhuǎn)化問題，但是因?yàn)檠芯績?nèi)容有限、患者預(yù)后受到其影響較小等原因，臨床未予重視[1]。隨著急性腦梗死患者數(shù)量的增加以及臨床治療深入的研究，無癥狀出血轉(zhuǎn)化對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后的影響進(jìn)一步得到重視。基于此，該文依據(jù)當(dāng)前國內(nèi)、國外關(guān)于急性腦梗死治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化研究，旨在提高對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的了解，并引起臨床重視，幫助急性腦梗死患者改善預(yù)后。

1 急性腦梗死概述

急性腦梗死是老年群體中發(fā)病率較高的腦血管疾病，同時(shí)也是致殘率致死率較高的主要疾病之一。急性腦梗死治療期間可出現(xiàn)較多并發(fā)癥，無癥狀出血轉(zhuǎn)化屬于其中一個(gè)典型的并發(fā)癥，再灌注治療過程中急性腦梗死患者容易出現(xiàn)無癥狀出血轉(zhuǎn)化問題，早期臨床對(duì)其重視程度不夠，隨著對(duì)急性腦梗死預(yù)后的持續(xù)研究，無癥狀出血轉(zhuǎn)化治療情況會(huì)影響患者短期神經(jīng)功能恢復(fù)情況，進(jìn)而對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。

2 治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的概念

影像學(xué)檢查方法是早期進(jìn)行治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化診斷的主要依據(jù)，隨著國際對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化研究的深入，卒中治療安全實(shí)施國際卒中溶栓治療登記研究、歐洲協(xié)作性急性卒中研究、美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究等對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化給出了不同的概念。我國在大量研究以及參考國外相關(guān)定義的基礎(chǔ)上，給出了治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的概念解釋，即院急性腦梗死患者治療期間采取了增加出血的相關(guān)措施（抗栓治療、溶栓治療、血管內(nèi)治療），經(jīng)過治療，患者梗死病灶內(nèi)部以及遠(yuǎn)隔部位發(fā)生出血，出血發(fā)生后，患者神經(jīng)功能缺損程度沒有受到明顯影響[2]。治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的診斷主要是依據(jù)頭部影像學(xué)檢查，如顱腦CT、顱腦MRI。國內(nèi)外不同學(xué)者關(guān)于急性腦梗死發(fā)病后治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病率報(bào)道存在不同，其發(fā)病率在3.4%-46.7%，這種差異與較多因素有關(guān)，比如影像學(xué)檢查時(shí)間、治療措施、患者合并基礎(chǔ)疾病類型等[3]。有資料顯示急性腦梗死患者治療期間，普通藥物治療方法較血管內(nèi)治療方法對(duì)應(yīng)的治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)病率更小，但是急性腦梗死治療期間，普通藥物治療方法不及血管內(nèi)治療方法，這樣就形成了一種矛盾。加強(qiáng)對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的研究，便于權(quán)衡利弊，合理為急性腦梗死患者選擇治療方法。

3 治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病機(jī)理分析

隨著對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化研究的深入，關(guān)于其發(fā)病機(jī)理的研究也在不斷增加，但是具體的發(fā)病機(jī)理目前尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。有學(xué)者認(rèn)為治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)病時(shí)間與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，因而不同階段出現(xiàn)的治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化存在不同發(fā)病機(jī)理。部分急性腦梗死患者發(fā)病后可出現(xiàn)自發(fā)性血管重構(gòu)，患者體內(nèi)存在大量的炎癥反應(yīng)因子，同時(shí)存在腦損傷，炎癥反應(yīng)、腦損傷等對(duì)出血轉(zhuǎn)化有促進(jìn)作用[4]。腦血管再灌注恢復(fù)時(shí)間會(huì)影響出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生時(shí)間，如果是局灶性腦缺血患者，同樣在急性發(fā)病后體內(nèi)大量炎癥因子增加且激活，基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等基質(zhì)金屬蛋白酶釋放會(huì)增加，同時(shí)還伴隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激，細(xì)胞內(nèi)含有更多的氧自由基，這些都會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降解基底膜，神經(jīng)血管單元完整性受到破壞，血腦屏障受到影響，出現(xiàn)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化。急性腦梗死發(fā)病后24h內(nèi)，患者存在較多的壞死腦細(xì)胞，這些腦細(xì)胞會(huì)對(duì)腦蛋白酶產(chǎn)生激活作用，神經(jīng)炎癥因子可發(fā)揮作用，造成患者出現(xiàn)繼發(fā)性損傷，降低患者血腦屏障通透性。有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，缺血性腦梗死血管重構(gòu)期間，血管生成素、血管內(nèi)皮因子具有雙向調(diào)節(jié)作用，其水平升高會(huì)引起血腦屏障通透性的下降，同時(shí)還有助于新血管的形成，實(shí)現(xiàn)血管重塑[5]。神經(jīng)元壞死也是引起腦組織損傷，破壞血腦屏障，引起治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的作用機(jī)理。所以，當(dāng)前關(guān)于急性腦梗死患者治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)病機(jī)理的研究較多，但是具體發(fā)病機(jī)理等還需要進(jìn)一步作出研究。

4 治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的影響因素

了解治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的影響因素可為急性腦梗死患者預(yù)防治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生提供依據(jù)。根據(jù)現(xiàn)階段已經(jīng)掌握的研究，較多因素都可能影響到治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。急性腦梗死患者溶栓治療期間，有較多生化指標(biāo)異常可能會(huì)影響治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的影響因素，比如炎癥因子中的C反應(yīng)蛋白，凝血指標(biāo)中的纖維蛋白原，營養(yǎng)指標(biāo)中的血清鐵蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶-2等。臨床影響因素方面，急性腦梗死患者使用的抗凝藥物、抗血小板藥物等會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，患者腦梗死范圍、卒中嚴(yán)重程度、心源性肺栓塞等均可影響治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，使用抗凝藥物的急性腦梗死患者、心源性患者、卒中量表評(píng)分較高患者，其治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，此外，有研究顯示卒中病因、急性腦梗死患者血糖水平、腦梗死病灶所處部位等都會(huì)增加治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率[6]。也有研究指出治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生同性別、年齡、血脂水平有關(guān)。急性腦梗死患者在應(yīng)用CT、MRI等影像學(xué)檢查過程中，存在微出血、腦白質(zhì)疏松、致密動(dòng)脈癥患者有更高的治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者分析了急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化同發(fā)病前采取抗凝藥物、抗血小板聚集藥物使用的相關(guān)性，所有患者在入院后72h內(nèi)完成CT/MRI復(fù)查，獲取出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組患者資料，進(jìn)一步分析兩組患者的各項(xiàng)資料。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，兩組患者入院時(shí)在NIHSS評(píng)分、腦梗死病史、心房顫動(dòng)以及入院時(shí)的血糖水平方面存在差異，出血轉(zhuǎn)化組患者抗凝藥物使用率為14.1%，高于非出血轉(zhuǎn)化組的3.9%。出血轉(zhuǎn)化組患者抗血小板聚集藥物使用率為14.3%，高于非出血轉(zhuǎn)化組的8.3%。對(duì)兩組患者不同資料予以多因素分析，研究證實(shí)急性腦梗死患者入院時(shí)的NIHSS評(píng)分、隨機(jī)血糖均為急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立因素，并指出急性腦梗死患者發(fā)病前抗凝藥物、抗血小板藥物使用同急性腦梗死治療性出血性轉(zhuǎn)化存在相關(guān)性。分析上述研究，患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分越高，提示患者病情越嚴(yán)重，相應(yīng)的更容易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化問題?；颊呷朐汉箅S機(jī)血糖水平較高，急性腦梗死發(fā)病階段，表現(xiàn)出明顯的腦部供血供氧不足，血糖水平升高引起較多血糖以無氧方式完成酵解，無氧酵解可引起酸中毒，抑制線粒體功能，造成酶活性受限，增加自由基，這些都可能增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。所以，急性腦梗死發(fā)病后使用抗凝藥物、抗血小板藥物在預(yù)防腦血管意外方面有重要的應(yīng)用價(jià)值，但是會(huì)增加出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，尚需要進(jìn)一步開展研究。

5 治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)分析

掌握治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可在急性腦梗死患者治療早期分析不同患者治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)對(duì)急性腦梗死患者應(yīng)用阿替普酶溶栓治療資料予以分析，研究顯示治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化可通過患者治療期間的MSS評(píng)分、溶栓后出血評(píng)分作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，但是靈敏度、特異性較低。各類影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展為治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)提供了新的方法，如急性腦梗死患者治療期間，通過應(yīng)用灌注加權(quán)磁共振成像（PWI）、彌散加權(quán)成像（DWI）相結(jié)合，建立多功能影像學(xué)模型，該模型可用于腦出血的預(yù)測(cè)[7]。急性腦梗死患者治療期間血管內(nèi)介入治療、溶栓治療期間均有治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生，但是關(guān)于這方面對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)的研究較少，暫時(shí)沒有有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)或者模型，需要進(jìn)一步研究，便于從多方面對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。結(jié)合急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的定義，在急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)方面，需要在患者發(fā)病后及時(shí)復(fù)查頭顱CT/MRI，從而了解患者是否出現(xiàn)顱內(nèi)出血。急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較高患者，其復(fù)查時(shí)間應(yīng)適當(dāng)縮短，而風(fēng)險(xiǎn)較小的可適當(dāng)延長復(fù)查時(shí)間間隔。較多研究資料顯示急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生時(shí)間在溶栓治療后36h內(nèi)，部分致死性癥狀性出血轉(zhuǎn)化則發(fā)生在溶栓后24h，且12h發(fā)生的占到80.00%。急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的確定需要綜合患者病史、出血發(fā)生情況、用藥情況以及影像學(xué)檢查等確定。為保證檢查結(jié)果的可靠性，可綜合應(yīng)用CT、MRI，尤其是MRI中的磁敏感加權(quán)成像、梯度回波序列。

6 治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的預(yù)后研究

治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)后方面的研究以回顧性分析為主，不同學(xué)者研究報(bào)道中對(duì)治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化定義不同，同時(shí)其樣本量等也存在不同，這些都使得結(jié)論無法達(dá)成統(tǒng)一。相關(guān)研究均指出治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化對(duì)急性腦梗死患者的預(yù)后影響較小，增加預(yù)后不良事件發(fā)生的幾率，但是不同研究均存在一定不足，比如院樣本量較少；結(jié)論可信度不高等；沒有涉及到治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化后的影像學(xué)資料或部分研究患者單純采取抗血小板治療，無溶栓治療，同時(shí)排除了合并高血壓基礎(chǔ)疾病患者等。近年有研究指出治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化雖然對(duì)進(jìn)行腦梗死患者死亡率、致殘率等影響較小，但是存在治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化患者其近期神經(jīng)功能恢復(fù)情況較差[8-13]。有研究對(duì)急性腦梗死患者治療期間采取阿替普酶溶栓治療，分析不同患者治療前與治療后7d的神經(jīng)功能缺損評(píng)分，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示存在治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化患者治療后7d的神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善幅度較少，而無出血性轉(zhuǎn)化患者對(duì)應(yīng)神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善幅度更大。缺血性卒中患者中，治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)后較差風(fēng)險(xiǎn)較無出血轉(zhuǎn)化患者更高，但是相關(guān)研究中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化患者多合并高危因素，也有可能是高危因素存在造成患者預(yù)后較差。也有學(xué)者對(duì)急性腦梗死患者使用血栓切除術(shù)實(shí)施治療進(jìn)行研究，指出治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生同患者預(yù)后良好存在負(fù)相關(guān)，但是患者總體預(yù)后、致殘等同治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化發(fā)生無相關(guān)性。

7 治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的干預(yù)措施

治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化目前沒有特殊的治療措施，通常都是按照急性腦梗死、腦出血治療措施實(shí)施治療，治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化藥物治療方面的研究較少，且目前未取得突破。如果患者存在凝血功能障礙，實(shí)際治療中可通過應(yīng)用凝血因子治療等措施，幫助患者改善凝血功能障礙問題。治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化治療期間是否需要暫停可能引起出血風(fēng)險(xiǎn)藥物，比如阿司匹林、阿替普酶、華法林、口服抗凝藥物等，目前尚無定論[14-22]。急性腦梗死患者通過對(duì)可控因素的控制是否會(huì)影響治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化預(yù)后，目前同樣缺少相關(guān)研究。

8 小結(jié)

目前國內(nèi)外關(guān)于治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的研究有所增加，但是不同文獻(xiàn)中關(guān)于急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化影響因素、發(fā)病可能機(jī)制的研究尚不統(tǒng)一，無法進(jìn)一步為急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化的早期預(yù)防、治療等提供依據(jù)，同時(shí)缺少大樣本、前瞻性、多中心研究，臨床研究也局限于治療性無癥狀出血轉(zhuǎn)化對(duì)患者近期神經(jīng)功能與短期預(yù)后方面。據(jù)目前研究結(jié)果而言，急性腦梗死患者治療期間需要兼顧治療性無癥狀出血以及癥狀性出血問題，幫助患者最大程度降低致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)。