局部進(jìn)展期直腸癌新輔助化療的研究進(jìn)展

吳遠(yuǎn)濤 黎峰

1.蒼梧縣人民醫(yī)院 廣西 梧州 543000；2.梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院胃腸外科 廣西 梧州 543000

直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤疾病，2015年我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率位于惡性腫瘤的第三位、惡性腫瘤死亡率第五位[1]。在疾病早期癥狀較為隱匿，確診時(shí)發(fā)展為進(jìn)展期。因盆腔結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜、手術(shù)空間小，局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）手術(shù)切除難度加大，局部復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥發(fā)生率高等，對(duì)此，臨床研究人員認(rèn)為以手術(shù)為主、輔助化療綜合方案治療[2]。當(dāng)前，LARC主要標(biāo)準(zhǔn)治療模式是術(shù)前同步放化療（RT）或短程術(shù)前放療（SCRT），之后行全直腸系膜切除術(shù)（TME）聯(lián)合新輔助化療[3]。雖新輔助放化療提高了保肛率、局部控制率、腫瘤病理完全緩解率（ypCR）等，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和與放射治療相關(guān)毒性未獲益[4]。因此，現(xiàn)針對(duì)LARC不同治療模式進(jìn)行綜述。

1 新輔助放療

1.1 術(shù)前放療劑量分割

大量研究顯示，患者通過(guò)術(shù)前放療能提高ypCR率、TN將期率和保肛率等。術(shù)前放療通暢包含短程大分割放療（SCRT）和長(zhǎng)程放療（LCRT），前者劑量在25Gy，放療結(jié)束后1周進(jìn)行手術(shù)，后者為常規(guī)分割放療，劑量為45.0～50.4Gy，結(jié)束放療后6～8周進(jìn)行手術(shù)。目前將LCRT和SCRT放療模式直接比較臨床研究較少。栗國(guó)[5]研究將短程放療組采用SCRT，長(zhǎng)程放化療組以常規(guī)分割放療，結(jié)果顯示，術(shù)前短程放療和長(zhǎng)程放化療對(duì)LARC患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量的影響并無(wú)明顯差別。張中德[6]將直腸癌根治術(shù)患者隨機(jī)分短程組以大分割短程放療和長(zhǎng)程組以常規(guī)分割長(zhǎng)程放療，在4～6周后進(jìn)行直腸癌根治術(shù)，結(jié)果顯示，兩組切口感染、出血、腹腔內(nèi)感染、吻合口瘺、切口不愈合發(fā)生率及術(shù)后1年復(fù)發(fā)率和死亡率相近。

1.2 同期加量調(diào)強(qiáng)放療（SIB-IMRT）

目前LARC新輔助放化療一般使用三維適形方療技術(shù)，給予全盆腔45～50.4Gy/25～28次方案，化療以5-FU持續(xù)滴注與四氫葉酸鈣。多項(xiàng)研究表示[7]，在一定范圍內(nèi)腫瘤受照劑量增加能提高保肛率、ypCR以及減少局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，同時(shí)能耐受不良反應(yīng)。國(guó)外一項(xiàng)研究表示[8]，放療劑量達(dá)92Gy，半數(shù)患者能達(dá)到y(tǒng)pCR，并且ypCR在放療劑量達(dá)60ypCR后呈指數(shù)增長(zhǎng)。荷蘭一項(xiàng)研究也得出此類結(jié)果[9]。多數(shù)學(xué)者表示，SIB-IMRT是較為理想的LARC術(shù)前放療技術(shù)。由丁叔波[10]研究結(jié)果可知，LARC患者行SIB-IMRT是可行方案，和三維適形放療對(duì)比能進(jìn)一步提高病理將期。此外，楊詠強(qiáng)[11]研究報(bào)道，對(duì)13例Ⅱ～Ⅲ期可手術(shù)切除的直腸癌患者接受術(shù)前SIB-IMRT，給予腫瘤原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)56.25 Gy/25次(2.25 Gy/次)，高危復(fù)發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū)50 Gy/25次(2.0 Gy/次)，并口服卡培他濱同步化療（825mg/m2,2次/d），其認(rèn)為是SIBIMRT并口服卡培他濱的術(shù)前同步放化療方案安全可行，且療效好和不良反應(yīng)發(fā)生率低。

2 新輔助放化療中同期化療方案

2.1 聯(lián)合奧沙利鉑（OXP）

OXP的聯(lián)合使用獲取了理想的ypCR率，但能否提高生存獲益仍未有定論。Zheng[12]研究將5597例患者是否添加OXP分兩組，結(jié)果顯示，添加OXP患者ypCR率提高（RR=1.208,95%CI=1.070～1.364,P=0.002），并降低了局部發(fā)率，另外，使患者DFS提高，此外，保肛手術(shù)率、術(shù)后并發(fā)癥與OS以及RO切除率未有差異，但由另一學(xué)者表示[13]，添加OXP不可改善患者DFS。

2.2 聯(lián)合卡培他濱與替吉奧(S-1)

NCCN指南推薦靜脈輸注氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱口服能作為術(shù)前同步化療首選方式。相關(guān)研究表示，兩者具有相似的近、遠(yuǎn)期療效，且在ypCR率、局部控制率和PS方面未有差異，同時(shí)不良反應(yīng)能耐受。Jootun[14]針對(duì)542例接受新輔助放化療患者進(jìn)行回顧性分析，盆腔放療和口服卡培他濱或輸注S-FU，其ypCR率分別是9.5%、20%。S-1是氟尿嘧啶衍生物，主要成分是吉美嘧啶、替加氟、奧替拉西鉀，替加氟能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為5-FU，吉美嘧啶則能抑制S-FU分解代謝，進(jìn)而長(zhǎng)時(shí)間維持血藥濃度，其療效近似持續(xù)輸注5-FU， 其中奧替拉西鉀則能選擇性抑制5-FU代謝酶，使消化道中藥物濃度遠(yuǎn)高于血清[15]。容謙[16]針對(duì)LARC患者給予對(duì)照組術(shù)前使用替吉奧化療，試驗(yàn)組術(shù)前強(qiáng)調(diào)放療聯(lián)合同步替吉奧化療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ORR和DCR均高于對(duì)照組，另外，CA242、CEA、CA199、VEGF-C水平試驗(yàn)組低于對(duì)照組。另有研究表示[17]，S-1聯(lián)合新輔助放化療在直腸癌中不良反應(yīng)溫和，療效和卡培他濱相似，并或較為理想的ypCR率。

3 延長(zhǎng)放療至手術(shù)時(shí)間間隔期

研究表明，直腸癌解剖部位和特點(diǎn)決定了手術(shù)策略，局部進(jìn)展期中地低位直腸癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為TME。有學(xué)者[18]表示，SCRT聯(lián)合TME能提高腫瘤局部控制率，但放療和手術(shù)時(shí)間間隔短，未能給予腫瘤足夠退縮和降解時(shí)間，為彌補(bǔ)此缺陷，故近些年多數(shù)臨床試驗(yàn)在SCRT結(jié)束之后延長(zhǎng)至6～8周展開(kāi)手術(shù)。王太芳[19]研究結(jié)果顯示，LCRT組在R0切除率、T分期降期率和病理反應(yīng)率方面均高于SCRT組，但也增加了早期不良反應(yīng)發(fā)生率，而在局部復(fù)發(fā)率、保肛率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、總生存率、無(wú)瘤生存率、晚期嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥均相近（P＞0.05）。說(shuō)明，LCRT推遲手術(shù)同樣能獲得較高將期率，還未增加手術(shù)難度和并發(fā)癥發(fā)生率。

4 小結(jié)

目前，以術(shù)前新輔助化療6～8周后聯(lián)合TME術(shù)是LARC患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但其并不意味著適于所有患者，需針對(duì)患者腫瘤臨床分期、年齡、病理特征等因素，對(duì)新輔助治療模式行個(gè)體化優(yōu)化，包含劑量改變、優(yōu)化臨床方案、手術(shù)時(shí)間等，從而提高患者臨床療效和生活質(zhì)量。