脂肪組織棕色化及產(chǎn)熱相關(guān)機制的研究進展

徐櫻溪，孔瑞琴，孔娟

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，沈陽 110004）

隨著飲食習慣發(fā)生的巨大變化，肥胖患者的數(shù)目與日俱增。肥胖是很多疾病的重要危險因素，包括代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病、腫瘤等［1］。肥胖是由于能量攝入長期超過能量消耗所致，脂肪組織是儲存過量能量的主要形式。白色脂肪儲存和釋放能量，以供應全身需求，而棕色脂肪可以增加能量消耗。目前，脂肪組織的棕色化被認為是治療肥胖、改善代謝相關(guān)疾病的潛在方式。本文將對促進脂肪組織棕色化增加產(chǎn)熱的相關(guān)因素及其機制進行綜述。

1 脂肪組織的功能

1.1 儲存能量

脂肪組織作為能量存儲器官發(fā)揮重要作用。脂肪組織分布于全身，并能夠擴張以容納積聚脂質(zhì)形式的多余能量，這是脂肪組織區(qū)別于其他組織的特征。白色脂肪作為能量儲存器官，主要分布在皮下和內(nèi)臟。內(nèi)臟白色脂肪多集中在腹腔內(nèi)，進一步細分為腸系膜、網(wǎng)膜、腎周和腹膜白色脂肪。正常情況下，脂肪通過從循環(huán)中獲取多余的脂質(zhì)和葡萄糖，從而保護其他組織免受甘油三酯病理性積聚的影響。當這種儲存能力被破壞時，脂質(zhì)可能溢出到異位部位，如內(nèi)臟和心腦血管系統(tǒng)，從而導致低度炎癥、胰島素抵抗和代謝等相關(guān)問題。內(nèi)臟脂肪對肝臟胰島素抵抗和脂肪變性尤為重要，肝臟通過門靜脈直接暴露于這些脂肪組織釋放的因子。脂肪營養(yǎng)不良患者脂肪組織的完全缺乏和肥胖患者脂肪組織的異常過量都會導致同樣的并發(fā)癥，進一步說明脂肪組織的儲能功能具有重要意義。

1.2 調(diào)節(jié)能量平衡

脂肪組織既往僅僅被認為是一個能量儲存器官，然而瘦素的相關(guān)研究［2］表明，脂肪組織可以作為分泌器官參與能量平衡的調(diào)節(jié)。瘦素隨著食物攝入而分泌，通過調(diào)節(jié)腦神經(jīng)抑制食欲，進而調(diào)節(jié)脂質(zhì)氧化和線粒體生物合成，加速外周組織的能量消耗。近年來脂肪細胞分泌的其他細胞因子也逐漸被發(fā)現(xiàn)，并且在能量代謝過程中發(fā)揮重要作用。脂聯(lián)素在白色脂肪中的表達及其血漿濃度與肥胖呈負相關(guān)［3］。脂聯(lián)素缺乏會加劇飲食誘導的胰島素抵抗，而循環(huán)中脂聯(lián)素水平的急性增加會降低肝臟葡萄糖的生成。脂聯(lián)素還刺激骨骼肌中的脂肪酸氧化和葡萄糖攝取并作用于下丘腦來調(diào)節(jié)能量消耗。近來發(fā)現(xiàn)棕色脂肪通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等機制影響代謝，同時也發(fā)現(xiàn)越來越多的細胞外因子在棕色脂肪中有豐富的表達。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin 4，NRG4）的表達可以誘導棕色脂肪形成，而棕色脂肪細胞中腎上腺素能受體的激活進一步增加了NRG4的表達［4-5］，NRG4缺乏會加重小鼠飲食誘導的肥胖和代謝紊亂?；罨淖厣痉置诔衫w維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）進入血液循環(huán)，導致冷暴露后血漿FGF21升高［6］。FGF21可糾正肥胖，改善人體代謝穩(wěn)態(tài)。在棕色脂肪中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A和VEGF-B均高表達［7］。急性冷刺激顯著增加棕色脂肪中VEGF-A的表達，但不增加VEGF-B的表達［8］。棕色脂肪分泌的VEGF-A主要以內(nèi)分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用［9］，其直接刺激脂肪細胞祖細胞和周圍血管內(nèi)皮細胞的增殖。VEGF-A的過度表達增加了慢性冷暴露期間小鼠的產(chǎn)熱，并改善了與飲食誘導肥胖相關(guān)的代謝功能障礙［10］。脂肪組織通過與其他器官的串聯(lián)，成為全身能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，一些已鑒定的棕色脂肪分泌因子具有激素功能，可以增強棕色脂肪活性、改善葡萄糖代謝，介導白色脂肪褐變。因此，不同脂肪組織的分泌功能對于能量代謝平衡至關(guān)重要。

1.3 調(diào)節(jié)產(chǎn)熱

棕色脂肪組織是一種產(chǎn)熱器官，被認為在人體能量平衡中起重要作用。近年來，對棕色脂肪功能和生理影響的認識取得了一定的進展。普遍認為招募和激活棕色脂肪可以糾正血脂異常，預防肥胖相關(guān)的代謝紊亂。棕色脂肪具有多房小脂滴、豐富的血管和線粒體等，可以適應性生熱，即調(diào)節(jié)產(chǎn)熱的過程。棕色脂肪組織之前被認為含有均勻的棕色脂肪細胞群，近期研究［11］通過對不同細胞群進行基因標記的小鼠模型，以及單細胞RNA測序和3D組織分析發(fā)現(xiàn)了一個棕色脂肪細胞亞群，該亞群具有低熱生活性，與典型的高熱棕色脂肪細胞共存，功能分析相互轉(zhuǎn)化提示棕色脂肪細胞具有高度的功能異質(zhì)性。白色脂肪具有很高的生理可塑性，暴露于寒冷或用β-腎上腺素能受體激動劑進行藥物治療可增強脂肪細胞的脂解作用，從而觸發(fā)白色脂肪內(nèi)潛在有益脂肪細胞亞群的出現(xiàn)，這些亞群解耦聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）呈陽性，并具有與棕色脂肪相似的其他特征，稱為米色脂肪。在某些環(huán)境、遺傳或藥理學刺激下，米色脂肪細胞數(shù)量顯著增加［12］。慢性冷暴露是脂肪組織褐變最有效的生理誘因之一［13］。低溫被皮膚感知，中樞信號通過交感神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），通過激活β-腎上腺素能受體啟動了棕色脂肪表型的產(chǎn)熱基因程序［5］。白色脂肪的棕色化以及棕色脂肪產(chǎn)熱的進一步激活對于肥胖及代謝相關(guān)疾病有非常重要的意義。

2 脂肪組織棕色化的調(diào)控

由于促進脂肪棕色化及激活產(chǎn)熱對于代謝和體質(zhì)量控制非常重要，研究者一直在試圖明確棕色化的過程及相關(guān)影響因素。脂肪組織產(chǎn)熱增加不僅可以通過冷暴露或腎上腺素能刺激，還可以通過其他方式進行棕色化調(diào)控。

2.1 NE

NE激活β-腎上腺素受體觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，涉及許多酶和轉(zhuǎn)錄因子，直接或間接影響UCP1的表達水平［14］。NE與β-腎上腺素受體相互作用，激活連接刺激性G蛋白，進而激活苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）。AC刺激產(chǎn)生的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的必需激活劑。因此，交感神經(jīng)介導的適應性產(chǎn)熱被稱cAMP/PKA依賴的過程。

2.2 過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）

PPARγ 是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族中的一員。通過與PPARγ反應性調(diào)控元件結(jié)合，參與調(diào)控脂肪生成、脂質(zhì)代謝、炎癥和代謝穩(wěn)態(tài)。PPARγ在白色脂肪和棕色脂肪組織中均高表達。PPARγ能促進棕色脂肪細胞特異性基因表達，誘導白色脂肪細胞出現(xiàn)棕色樣表型。最近研究［15］表明，PPARγ可受磷酸化、乙?；?、泛素化等翻譯后修飾的調(diào)控，每一種修飾也起到相應的作用，而不影響其總量，從而為減少或消除PPARγ的不良影響提供了可能。PPARγ的K268ac和K293ac可以通過SIRT1以配體依賴的方式進行去乙?；{(diào)控［16］。PPARγ的去乙?；瘻p少高脂飲食所致的代謝異常，誘導白色脂肪組織棕色化改變。

2.3 微RNA（microRNAs）

microRNAs是一類進化上保守的非編碼小分子RNA，具有在翻譯水平調(diào)控基因影響脂肪棕色化的功能。microRNAs在棕色化過程中的發(fā)揮重要作用，miR-9和miR-338-3p可能通過轉(zhuǎn)錄后抑制UCP1基因表達，參與附睪脂肪組織的棕色化過程［17］。LIU等［18］發(fā)現(xiàn)miR-l33a抑制白色脂肪細胞棕色化，并負調(diào)節(jié)PR結(jié)構(gòu)域蛋白16（PR domain-containing 16，PRDM16）。miR-133a-KO小鼠脂肪細胞棕色化以及葡萄糖代謝改善和胰島素敏感性增加。另有研究［19］認為下調(diào)miR-34a使所有類型脂肪組織中UCP1表達增加，同時調(diào)控肝臟FGF21信號通路可改善脂質(zhì)氧化。有研究［20］發(fā)現(xiàn)miR-155抑制米色脂肪細胞的募集和棕色脂肪的分化，因此，減少miR-155可能是治療代謝紊亂的一個有效策略。

2.4 鳶尾素

鳶尾素是由Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5，F(xiàn)NDC5）剪切、修飾后分泌到血液中的多肽性片段，作為促進脂肪褐變的因子之一受到了廣泛的關(guān)注。鳶尾素在運動過程中釋放入血液，刺激脂肪棕色化促進UCP1表達。高血糖、高血脂、肥胖的發(fā)生與脂肪組織FNDC5mRNA和循環(huán)中的鳶尾素呈負相關(guān)。通過用棕櫚酸和葡萄糖處理肌肉細胞，在體外模擬糖尿病狀態(tài)可以降低FNDC5mRNA的水平［21］。在許多動物模型中，鳶尾素被認為是一種誘導白色脂肪棕色化的強大肌動因子。

2.5 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）和β-氨基異丁酸（β-aminoisobutyric acid，BAIBA）

GABA是一種潛在的抗氧化劑，可以通過調(diào)節(jié)肌肉和血漿游離氨基酸的氧還原狀態(tài)來調(diào)節(jié)血糖。GABA治療不同程度地恢復了肌肉的氧化還原狀態(tài)和高脂飲食引起的血漿游離氨基酸紊亂。GABA通過激活GABAB受體抑制胞吐抑制胰島素分泌。GABABRI亞單位可以在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)瘦素的表達［22］。GABA影響脂肪組織巨噬細胞的浸潤［23］，減少了棕色脂肪的白色化程度，從而維持了棕色脂肪的產(chǎn)熱特性［24］。BAIBA也是一種PGC-1α介導和運動觸發(fā)的非腎上腺素能的白色脂肪棕色化激活劑。BAIBA通過PPARα介導增加棕色脂肪細胞特異性基因在白色脂肪細胞中的表達，并且可以誘導人多能干細胞中棕色脂肪表型。

2.6 甲狀腺激素

由甲狀腺激素介導的UCP1合成的調(diào)節(jié)獨立于腎上腺素能刺激，且可與之協(xié)同完成［25］。T3主要由甲狀腺釋放，直接調(diào)節(jié)UCP1表達，而且脂肪細胞本身也能通過碘甲腺原氨酸脫碘酶Ⅱ（iodothyronine deiodinase 2，DIO2）催化甲狀腺素轉(zhuǎn)化。UCP1的遠端增強子含有與甲狀腺激素受體復合物結(jié)合位點的甲狀腺反應元件。T3作為交感神經(jīng)激活劑也在中樞水平誘導UCP1的表達［26］。T3還增加了脂肪酸的氧化和線粒體呼吸并且可以調(diào)節(jié)自噬，促進了棕色脂肪的產(chǎn)熱增加［27］。

2.7 FGF21

FGF21參與調(diào)節(jié)肝脂代謝、血糖和胰腺β細胞功能。在脂肪細胞中，F(xiàn)GF21與FGF受體及其輔助受體相互作用，激活的受體觸發(fā)p38/MAPK通路，進而刺激UCP1的表達，增加棕色脂肪活性和白色脂肪棕色化［28］。被激活的棕色脂肪細胞也可釋放FGF21，對棕色脂肪細胞產(chǎn)生自分泌效應［6］。因此，F(xiàn)GF21通過內(nèi)分泌機制觸發(fā)棕色脂肪產(chǎn)熱并誘導白色脂肪棕色化，而脂肪FGF21通過自分泌機制維持棕色和米色脂肪細胞的產(chǎn)熱過程。

2.8 骨形成蛋白（bone morphogenetic brotein，BMP）

BMP最初被認為是骨形成的誘導劑，隨著研究的逐步深入發(fā)現(xiàn)其可以參與脂肪組織的發(fā)育和分化。BMP7是棕色脂肪細胞分化的關(guān)鍵因子，因為其參與了肌生成因子5前體細胞向棕色脂肪表型的編程［29］。BMP7可刺激棕色脂肪早期調(diào)節(jié)因子PRDM16和PGC-1α的表達，從而促進UCP1的合成。BMP家族的另一個成員BMP8B不影響外周水平的棕色化改變，但在維持棕色化的產(chǎn)熱過程中起著至關(guān)重要的作用。BMP8B依賴于卵巢雌二醇水平，在白色脂肪和棕色脂肪中的生熱效應只存在于女性［30］。BMP4誘導脂肪細胞前體和脂肪干細胞表達PGC-1α，促進血管生成和米色脂肪細胞的發(fā)育。

3 總結(jié)

白色脂肪的棕色化和棕色脂肪的激活在肥胖和代謝相關(guān)疾病的研究中引起了廣泛關(guān)注。脂肪組織不僅被認為是能量的儲存器官，還發(fā)揮著能量消耗以及代謝相關(guān)細胞因子的分泌功能，進而維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。脂肪組織在促進能量消耗對抗過剩能量積累方面的作用也已得到了證實，不僅是急性冷暴露可以有效觸發(fā)白色脂肪棕色化并激活棕色脂肪，從而增加總能量消耗，許多內(nèi)源性和外源性因素也可以通過激活不同的細胞途徑有效地觸發(fā)白色脂肪棕色化和棕色激活，進而增加能量消耗。因此，目前很多研究都將目光投向開發(fā)出一種安全、特異性高的產(chǎn)熱激活藥物，以更好地實現(xiàn)脂肪對能量消耗的相關(guān)作用。現(xiàn)有研究結(jié)果同樣提示加強白色脂肪的棕色化改變，除了增加能量消耗外也可以減少炎性細胞因子的釋放，從而降低胰島素抵抗等對代謝的不良影響。然而由于棕色脂肪及米色脂肪的形成、分化激活、產(chǎn)熱能力、產(chǎn)熱持續(xù)時間和相關(guān)機制并不明確，還有很多問題需要進一步解決?？偠灾?，白色脂肪的棕色化以及棕色脂肪激活產(chǎn)熱對于體質(zhì)量控制及代謝相關(guān)疾病都具有積極的作用，但是還需要更為深入的研究驗證。