比伐蘆定與普通肝素在經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)中的有效性及安全性

陳鵬磊，張亞豪，劉鑫，陳魁

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的有效辦法。經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)（percutaneous transluminal coronary rotational atherectomy，PTCRA）作為PCI術(shù)中重要的技術(shù)手段，可有效治療復(fù)雜鈣化性冠狀動脈病變。但PCI本身可誘發(fā)血栓形成，導(dǎo)致術(shù)中或術(shù)后缺血事件的發(fā)生，因此術(shù)中需要使用抗凝藥物，以盡量降低血栓并發(fā)癥的發(fā)生風險［1］。普通肝素是PCI術(shù)中的常規(guī)抗凝藥，通過抗凝血酶依賴性機制不可逆的阻斷凝血酶（因子Ⅱa）和因子Ⅹ的激活來發(fā)揮抗凝作用，故其藥代動力學具有不可預(yù)測性，并有可能誘發(fā)血小板減少癥［1］。比伐蘆定作為一種新的抗凝藥，能夠與凝血酶可逆性結(jié)合直接發(fā)揮抗凝作用，抗凝作用具有可預(yù)測性，也不會誘發(fā)血小板減少癥，且半衰期短［2-3］，現(xiàn)已逐漸應(yīng)用于簡單的PCI術(shù)中抗凝。然而在行PTCRA的PCI術(shù)中，比伐蘆定應(yīng)用的相關(guān)臨床研究較少，因此，本研究旨在分析比伐蘆定與普通肝素在PTCRA中的有效性及安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象本研究為回顧性研究。在鄭州大學第一附屬醫(yī)院2020年1月至2021年9月收治的513例行PTCRA的PCI患者中，根據(jù)術(shù)中抗凝方案，將患者分為普通肝素組（329例）和比伐蘆定組（184例）。通過傾向性匹配評分1∶1匹配出154例進行研究，普通肝素組與比伐蘆定組各77例。匹配參數(shù)1∶1最佳匹配，界值為0.05，無替換。按照基線資料進行匹配，包括性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙史、合并疾病（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、既往卒中、陳舊性心肌梗死、既往PCI或既往冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）、心絞痛類型、抗血小板藥物、左心室射血分數(shù)、內(nèi)生肌酐清除率。所有病例均符合冠狀動脈旋磨術(shù)的適應(yīng)證［4］。排除標準：（1）隨訪資料不全；（2）血小板計數(shù)低于100×109L-1或有凝血功能障礙疾??；（3）血紅蛋白＜90 g·L-1；（4）1個月內(nèi)有活動性內(nèi)臟出血，或有嚴重外傷或外科大手術(shù)；（5）1周內(nèi)急性心肌梗死；（6）嚴重腎功能不全［內(nèi)生肌酐清除率小于30 mL·（min·1.73 m2）-1］；（7）轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限3倍（谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞120 U·L-1，1 U＝16.67 nkat）。

1.2 術(shù)前抗血小板藥物患者術(shù)前至少3 d接受規(guī)律雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林（100 mg，每日1次）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg，每日1次）或阿司匹林（100 mg，每日1次）聯(lián)合替格瑞洛（90 mg，每日2次）。若術(shù)前3 d未規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物，先給予口服負荷劑量（阿司匹林300 mg聯(lián)合氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg聯(lián)合替格瑞洛180 mg），然后按標準劑量口服。

1.3 術(shù)中抗凝藥物（1）普通肝素組：冠狀動脈造影前經(jīng)動脈鞘管內(nèi)給予普通肝素（天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020505）3 000 U，PCI術(shù)前經(jīng)動脈鞘管內(nèi)補充普通肝素至100 U·kg-1，術(shù)中每隔1 h追加普通肝素1 000～2 000 U，使活化凝血時間（activated cloting time，ACT）保持在300～350 s。（2）比伐蘆定組（用法參考BRIGHT研究［5］）：術(shù)前給予比伐蘆定（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20140057）負荷劑量0.75 mg·kg-1靜脈注射，繼以1.75 mg·（kg· h）-1持續(xù)泵入至術(shù)后4 h；并于負荷劑量5 min后監(jiān)測ACT，維持ACT在250～350 s，如ACT＜250 s，追加比伐蘆定0.30 mg·kg-1。兩組患者術(shù)中若出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象，則聯(lián)合使用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑替羅非班［遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，國藥準字H20041165］，應(yīng)用方法為起始3 min 內(nèi)推注劑量為10 μg· kg-1，繼而以0.15μg·（kg·min）-1持續(xù)微量泵入24～36 h。

1.4 研究終點相關(guān)指標術(shù)后30 d內(nèi)患者發(fā)生的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）、出血事件及并發(fā)癥。MACEs包括全因死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、計劃外的靶血管血運重建、卒中。出血事件的定義參考出血學術(shù)研究聯(lián)合會（bleeding academic research consortium，BARC）［6］標準，分為BARC 1型、2型、3型或5型出血。并發(fā)癥包括冠脈穿孔及心包壓塞。出院后的終點數(shù)據(jù)通過門診隨訪或電話隨訪得到。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。所有檢驗為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙史、合并疾病（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、既往卒中、陳舊心肌梗死、既往PCI或既往CABG、心絞痛類型、抗血小板藥物、左心室射血分數(shù)、內(nèi)生肌酐清除率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 術(shù)中資料兩組患者動脈通路、病變冠狀動脈數(shù)量、術(shù)中靶血管、術(shù)前靶血管血流分級、植入物類型（藥物涂層支架或單純藥物球囊）、支架數(shù)量、支架長度、替羅非班比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組手術(shù)均100%成功，術(shù)后靶血管血流分級均為3級。

2.3 安全性兩組術(shù)后發(fā)生MACEs、出血、冠脈穿孔、心包壓塞比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

目前，臨床需接受PTCRA的PCI患者逐年增多。與普通PCI患者相比，這類患者通常年齡更大，合并糖尿病比率更高，病變更彌漫，且手術(shù)操作更復(fù)雜，更易無復(fù)流，術(shù)中缺血事件發(fā)生的風險更高，術(shù)中使用支架的數(shù)量較多，術(shù)后再缺血的發(fā)生率也更高。鈣化病變的PCI仍是一個難點，其冠脈穿孔和夾層的發(fā)生率更高，伴隨著更高的出血風險［4］。因此，安全有效的抗凝對需接受PTCRA治療的PCI至關(guān)重要。理想的抗凝藥物應(yīng)具有快速起效、可預(yù)測的劑量依賴性抗凝作用、短半衰期或快速可逆性、寬廣的治療窗口等特點，并可有效減少缺血性并發(fā)癥的發(fā)生［1］。

普通肝素是一種間接凝血酶抑制劑，通過抗凝血酶依賴性機制阻斷凝血酶（因子Ⅱa）和因子Ⅹ的激活來發(fā)揮作用。普通肝素-抗凝血酶復(fù)合物不僅使凝血酶失活，還可使因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa失活，復(fù)雜的藥代動力學使得普通肝素的抗凝具有不可預(yù)測性。普通肝素局限性還包括其具有高個體間和個體內(nèi)變異性、低生物利用度、血小板活化以及可誘發(fā)血小板減少癥。與普通肝素相比，比伐蘆定抗凝具有專一性、可逆性、半衰期短的優(yōu)勢［7-8］，可直接與凝血酶結(jié)合，而不需要輔因子參與，抗凝效果呈劑量相關(guān)性。出血風險上，比伐蘆定通過靜脈輸注可立即產(chǎn)生抗凝血效果。比伐蘆定在腎功能正?；颊咧邪胨テ跒?5 min，在嚴重腎功能損害患者中為1 h，通過監(jiān)測ACT可即時觀察抗凝強度并調(diào)整用量?，F(xiàn)已有研究證實比伐蘆定較普通肝素能夠降低出血并發(fā)癥發(fā)生率［9-19］。缺血風險上，我國的BRIGHT研究［5］也優(yōu)化了比伐蘆定在PCI中的使用方法，降低了比伐蘆定的急性支架血栓形成風險。同時適時聯(lián)合使用替羅非班，可進一步降低PCI的缺血風險。

本研究中兩組患者的MACEs發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，與相關(guān)meta分析［20-21］一致。其中比伐蘆定組的MACEs事件歸因于手術(shù)難度大，手術(shù)時間偏長，術(shù)后發(fā)作急性心力衰竭并心律失常。兩組均未發(fā)生心肌梗死、支架內(nèi)血栓、計劃外的血運重建、卒中事件。兩組各發(fā)生1例并發(fā)癥，差異無統(tǒng)計學意義，比伐蘆定組的冠脈穿孔病人是冠脈慢性閉塞病變開通后，行PTCRA致冠脈穿孔，及時送入覆膜支架后未見對比劑外滲，也未導(dǎo)致心包壓塞。普通肝素組心包壓塞事件，回顧影像后并未見明顯對比劑外滲及殘留，發(fā)現(xiàn)后行心包穿刺引流后好轉(zhuǎn)，考慮是導(dǎo)絲在血管遠端損傷所致。兩組BARC 1型出血比較差異無統(tǒng)計學意義，均為口腔牙齦出血或鼻腔出血。兩組BARC 2型出血比較差異無統(tǒng)計學意義，均與聯(lián)合使用替羅非班有關(guān)，減慢或停用替羅非班后，均可緩解。有研究表明，發(fā)生出血事件與使用GPI相關(guān)［22］。兩組均未發(fā)生BARC 3型或5型出血。

綜上，比伐蘆定在PTCRA中的抗凝是有效且安全的，與普通肝素相比無差異?？紤]到藥物的經(jīng)濟效益，臨床上對需行PTCRA的患者仍建議首先使用普通肝素抗凝，但比伐蘆定也為PCI術(shù)者在PTCRA中的抗凝選擇上提供了新的可能，尤其對于普通肝素不耐受的患者或需實時監(jiān)測抗凝強度的患者。因本研究病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在偏差。比伐蘆定是否能為接受PTCRA的患者帶來獲益，仍需更大樣本量的研究來證實，后期將繼續(xù)收集病例并分析，爭取為臨床提供更多證據(jù)。