銀屑病與造血干細(xì)胞移植

孫剛，朱曉辰，顧軍，畢新嶺

［作者單位］ 200433 上海，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

銀屑病是一種具有遺傳傾向的、免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚的紅斑鱗屑性損害［1］。銀屑病的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，近年來(lái)銀屑病的遺傳和免疫學(xué)機(jī)制研究取得了重大進(jìn)展，針對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的靶向生物制劑在銀屑病治療中取得了顯著療效［2］，但仍存在維持治療中療效下降等問(wèn)題。在臨床中發(fā)現(xiàn)銀屑病伴發(fā)血液病的患者經(jīng)過(guò)不同形式的造血干細(xì)胞移植改善了銀屑病的癥狀?，F(xiàn)將相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，有利于探索銀屑病的發(fā)病機(jī)制及治療。

1 銀屑病與白血病

越來(lái)越多的證據(jù)顯示銀屑病不僅是一種單純的皮膚病，還是一種慢性系統(tǒng)性疾病。銀屑病患者可伴發(fā)多種共病，包括代謝綜合征、心血管疾病、炎癥性腸病、抑郁癥、實(shí)體和淋巴造血系統(tǒng)腫瘤等，共病的存在對(duì)銀屑病患者的治療和預(yù)后有重要影響［3］，一項(xiàng)基于韓國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)表明銀屑病患者患白血病的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群［4］。

1.1 銀屑病伴發(fā)白血病的種類 白血病通常累及患者的骨髓及髓外器官，引發(fā)貧血、出血、發(fā)熱等臨床癥狀。根據(jù)病情緩急及受累細(xì)胞的不同，白血病一般分為急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病與慢性淋巴細(xì)胞白血病等。銀屑病合并白血病多見(jiàn)于急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血病。其中銀屑病伴發(fā)急性髓細(xì)胞白血病的情況多于伴發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病，其中以急性髓細(xì)胞白血病M3 型（acute myeloid leukemia M3，AML?M3）最為常見(jiàn)［5-7］。田雨露等［5］報(bào)道了39 例銀屑病伴發(fā)白血病患者，包括急性淋巴細(xì)胞白血病3 人，急性髓系細(xì)胞白血病36 人，其中AML?M3 型為23 人。Kaffenberger等［6］總結(jié)了19 例行造血干細(xì)胞移植的銀屑病患者，其中銀屑病伴發(fā)白血病患者10 例，包含AML 4 例、慢性粒細(xì)胞白血病5 例及漿細(xì)胞白血病1 例。Wang 等［7］報(bào)道的100 例銀屑病伴發(fā)白血病患者中，急性淋巴細(xì)胞白血病患者4 例，AML 患者96 例，其中AML?M3 型53 例。

1.2 銀屑病伴發(fā)白血病的機(jī)制 銀屑病患者伴發(fā)白血病風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制尚不明確，可能與銀屑病本身或者全身系統(tǒng)用藥有關(guān)。從20 世紀(jì)70 年代中期到80 年代，我國(guó)部分銀屑病患者的治療采用乙亞胺及其衍生物乙雙嗎啉，此類藥物可作用于S 期細(xì)胞，抑制DNA 的生物合成。在隨后的幾年里，一些使用此類藥物的患者發(fā)生白血病。由乙雙嗎啉/乙亞胺引起的白血病最常見(jiàn)的類型為AML，其中AML?M3 型占53.85%，AML?M2 型占25.64%［8］。乙雙嗎啉/乙亞胺具有很強(qiáng)的誘發(fā)突變能力，可促進(jìn)染色體畸變和斷裂，進(jìn)而誘發(fā)白血病。但是多數(shù)銀屑病患者沒(méi)有服用乙雙嗎啉/乙亞胺等致突變藥物的明確病史，長(zhǎng)期的隨訪過(guò)程中仍出現(xiàn)了白血?。?］。有研究認(rèn)為這與銀屑病患者自身的染色體不穩(wěn)定性相關(guān)，基因不穩(wěn)定性與凋亡障礙進(jìn)一步加重了DNA 修復(fù)能力缺陷，最終誘發(fā)白血病［10］。近年有研究提出白血病干細(xì)胞是引起白血病的根本原因，這些細(xì)胞不遵循正常的分化程序，它們?cè)谠紶顟B(tài)下被阻滯，但具有很高的增殖潛能，可以在正常狀態(tài)、白血病前期和白血病狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換。由于對(duì)銀屑病的一些系統(tǒng)性治療激活了白血病干細(xì)胞，導(dǎo)致白血病的發(fā)生［11］。

2 銀屑病與造血干細(xì)胞移植

與其他白血病患者相似，造血干細(xì)胞移植是一些合并銀屑病的白血病患者重要治療手段，輸注凈化后的造血干細(xì)胞不含有白血病細(xì)胞，患者的白血病細(xì)胞經(jīng)過(guò)預(yù)處理清除，隨后造血功能重建達(dá)到了白血病治療目的。目前認(rèn)為T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義，T 細(xì)胞來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞，如淋巴干細(xì)胞，遷移至胸腺分化成熟并獲得免疫活性。大量臨床報(bào)道證實(shí)經(jīng)過(guò)造血干細(xì)胞移植、免疫重建可以改變銀屑病患者的病情。

2.1 造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞起源于胚胎干細(xì)胞，具有高度的自我更新和自我增殖能力，能夠多方向分化為包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的各系祖細(xì)胞。造血干細(xì)胞移植通常分為骨髓造血干細(xì)胞移植、外周血造血干細(xì)胞移植及臍帶血造血干細(xì)胞移植。骨髓移植可分為同種異體骨髓移植與自體骨髓移植，與同種異體骨髓移植相比，自體骨髓移植并發(fā)癥較少，不會(huì)發(fā)生移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD），但是疾病復(fù)發(fā)率較高。

2.2 銀屑病與同種異體骨髓移植 文獻(xiàn)顯示血液病患者行同種異體骨髓移植后其銀屑病病情多數(shù)緩解，如1 例12 歲男性患者，因再生障礙性貧血接受骨髓移植，其尋常型銀屑病病變完全消退，最后1 次隨訪未發(fā)現(xiàn)銀屑病復(fù)發(fā)跡象［12］。分析同種異體骨髓移植術(shù)后銀屑病緩解的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，患者在移植前進(jìn)行預(yù)處理時(shí)，常規(guī)應(yīng)用大劑量的細(xì)胞毒性藥物，有效清除了患者自身的病態(tài)骨髓細(xì)胞，同時(shí)摧毀其自身免疫系統(tǒng)，在輸注無(wú)銀屑病的正常供體造血干細(xì)胞后患者造血及免疫重建，銀屑病也相應(yīng)得到緩解［13］。另外有學(xué)者認(rèn)為GVHD在免疫相關(guān)疾病的長(zhǎng)期緩解中也扮演了一定角色［14-15］，由于慢性GVHD 需要持續(xù)地進(jìn)行免疫抑制治療，使患者的免疫系統(tǒng)處于長(zhǎng)期抑制狀態(tài)，導(dǎo)致銀屑病等炎癥性疾病不易復(fù)發(fā)。同時(shí)，異體骨髓移植后的移植物抗自身免疫效應(yīng)對(duì)患者自身免疫也起到了抑制作用［16］。行同種異體骨髓移植而銀屑病復(fù)發(fā)可能性與患者自身基因易感性及免疫抑制缺乏相關(guān)，Snowden 等［14］報(bào)道了1 例異體骨髓移植后銀屑病復(fù)發(fā)患者，在有效地清髓及免疫重建后未出現(xiàn)急、慢性GVHD，銀屑病復(fù)發(fā)可能與免疫抑制狀態(tài)不足相關(guān)。

2.3 銀屑病與自體骨髓移植 患者行自體骨髓移植后其銀屑病情況同異體骨髓移植有一定差異，回顧一系列銀屑病伴發(fā)惡性血液疾病并進(jìn)行自體骨髓移植的相關(guān)文獻(xiàn)［17-20］，結(jié)果顯示進(jìn)行自體移植患者的銀屑病也可獲得改善，但是其復(fù)發(fā)率高于進(jìn)行異體移植患者的復(fù)發(fā)率［6,17］。自體移植患者出現(xiàn)銀屑病緩解可能與移植前進(jìn)行大劑量化療以及移植后免疫重建緩慢相關(guān)［19］。也可能是由于移植后機(jī)體建立了能夠耐受自身抗原的全新T 細(xì)胞池進(jìn)而減弱或消除免疫反應(yīng)［21］。而在高劑量化療下仍有自體T 細(xì)胞反應(yīng)持續(xù)性存在或者在基因未改變的情況下暴露于相同生活環(huán)境中，在某一觸發(fā)因素的作用下，銀屑病可能復(fù)發(fā)［19］。Hou 等［22］文章中提到銀屑病與干細(xì)胞相關(guān)，患者自體移植時(shí)有可能將具有分化潛能且與銀屑病相關(guān)的干細(xì)胞再次注入體內(nèi)，再無(wú)免疫抑制及自身免疫重建后銀屑病發(fā)生。

2.4 患者接受造血干細(xì)胞移植后新發(fā)銀屑病 同造血干細(xì)胞移植后銀屑病緩解相反，一些沒(méi)有銀屑病的白血病患者在接受骨髓移植后新發(fā)銀屑病，包括供體是健康者和供體是銀屑病患者的情況。上述情況并不多見(jiàn)，George 等［23］描述了1 例9 歲AML 男性患者，接受了一位女性供者（無(wú)銀屑病）的骨髓移植，移植后第45 天患者面部、軀干及四肢出現(xiàn)紅斑及膿皰，皮膚活檢提示為膿皰性銀屑病。Li 等［24］報(bào)道了1 例35 歲男性患者，診斷為AML?M2/ETO 后行異體骨髓移植，供者有超過(guò)10 年的銀屑病史，停止使用免疫抑制劑治療后，患者胸背部及四肢出現(xiàn)皮損，根據(jù)臨床癥狀及病理診斷為尋常型銀屑病。白血病患者接受健康供者骨髓移植后新發(fā)銀屑病可能與移植前預(yù)處理相關(guān)，大劑量化療損傷角質(zhì)形成細(xì)胞，暴露或修飾自身抗原而引發(fā)自身免疫過(guò)程，從而誘發(fā)異常免疫導(dǎo)致銀屑病。如果骨髓移植或外周造血干細(xì)胞移植的供體是銀屑病患者，其骨髓或外周血中銀屑病相關(guān)的干細(xì)胞在移植過(guò)程中輸注到受者體內(nèi)，直接導(dǎo)致受體新發(fā)銀屑病。其他因素也可能扮演重要角色，包括免疫細(xì)胞失衡、感染、移植期間的生理和心理壓力以及環(huán)境因素等也可誘發(fā)銀屑?。?3］。上述現(xiàn)象提示在造血干細(xì)胞移植時(shí)除了配型滿足治療白血病的需要外，同時(shí)盡量選擇健康沒(méi)有免疫相關(guān)疾病背景的供體。

3 結(jié)語(yǔ)

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，頑固、易復(fù)發(fā)給患者身心造成極大的傷害，目前新型生物制劑提高了銀屑病的治療效果，但價(jià)格相對(duì)昂貴，且繼發(fā)失效等現(xiàn)狀仍不能滿足患者的需求。當(dāng)銀屑病患者伴發(fā)白血病時(shí)，造血干細(xì)胞移植，特別是異體造血干細(xì)胞移植多數(shù)能夠直接或間接地緩解銀屑病患者的病情，自體移植銀屑病復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。另外白血病患者是否伴發(fā)銀屑病也決定其預(yù)后，合并銀屑病的急髓、急淋患者長(zhǎng)期生存率低，在完全緩解后建議盡早行異基因造血干細(xì)胞移植［5］。但異體移植患者可能會(huì)出現(xiàn)較強(qiáng)的排斥反應(yīng)，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況綜合考慮出最優(yōu)方案。