光照對哺乳動物學(xué)習(xí)和記憶的影響及其機制研究進展

彭鴻碧 賈 婷 王政昆 朱萬龍*

(1.云南省高校西南山地生態(tài)系統(tǒng)動植物生態(tài)適應(yīng)進化及保護重點實驗室，云南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，昆明，650500；2.云南經(jīng)濟管理學(xué)院，昆明，650106)

強光照作為一種有害的物理刺激，是影響動物大腦功能和認知的主要因子[1]。研究表明，強光照刺激可以明顯破壞晝夜節(jié)律(circadian rhythm)，而生物晝夜節(jié)律的破壞會引起壓力[2]，最終導(dǎo)致行為和記憶損傷。同時，光可以通過調(diào)節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律來調(diào)節(jié)行為和學(xué)習(xí)記憶能力[3-4]，主要通過感光性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞對學(xué)習(xí)和情緒產(chǎn)生影響，包括視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)控制性作用，以及丘腦周圍核的獨特回路。最近的研究表明，外界環(huán)境的強光刺激會導(dǎo)致海馬體中神經(jīng)生物學(xué)特征發(fā)生改變，包括氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥的增加，細胞內(nèi)信號和基因表達的改變，以及神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性的降低，被認為與學(xué)習(xí)記憶能力下降有關(guān)[5-7]。哺乳動物的學(xué)習(xí)和記憶能力是一種強有力的生存策略[7-8]。目前研究學(xué)習(xí)和記憶能力的方法主要有Y型迷宮測定法、水迷宮測定法和跳臺抑制回避實驗[8]。為進一步研究外界光照對動物體學(xué)習(xí)和記憶的影響，筆者將光照對學(xué)習(xí)和記憶的影響，以及光照影響學(xué)習(xí)和記憶的基本機制進行了綜述。

1 光照對學(xué)習(xí)和記憶的影響

光照作為一種普遍存在的環(huán)境特征，它調(diào)節(jié)著動物體的認知能力和焦慮情緒[9]。環(huán)境中的異常光照會影響動物的生理和行為，包括認知功能和空間記憶[7]。空間記憶是指對環(huán)境中空間布局的信息進行編碼、存儲和檢索，從而學(xué)習(xí)兩點之間的路徑或記住物體的位置[10]。有研究表明，短的光暗周期影響大白鼠的睡眠，強光照影響大白鼠的空間記憶能力[11]。

光照包括光周期、光照強度、波長和光源4個特性，其中光照強度和波長可以影響嚙齒動物(Rodentia)的情緒和認知[1]。光的非視覺效果取決于曝光的波長、強度和持續(xù)時間，其影響是急性的(50 s內(nèi))，甚至在昏暗的光線下也會發(fā)生[12]。慢性恒光刺激可能是一種破壞晝夜節(jié)律、損害空間記憶和通過減少應(yīng)激反應(yīng)改變海馬體長期抑郁(long-term depression，LTD)的應(yīng)激類型[11]。光可以直接影響哺乳動物的行為和認知功能，也可以通過擾亂睡眠或造成晝夜節(jié)律失常影響動物的行為和認知功能，降低動物的體重和攝食量[3]，而強光照會導(dǎo)致動物體學(xué)習(xí)記憶能力下降[6]。如強光照條件下小鼠的行為變化與其情緒有關(guān)，強光照刺激會誘發(fā)小鼠情緒消極，導(dǎo)致取食行為的次數(shù)降低，休息行為的次數(shù)增加[13-14]；強光照同樣也會導(dǎo)致大鼠晝夜節(jié)律發(fā)生改變或睡眠中斷，影響其學(xué)習(xí)記憶[15-16]。此外，強光照明顯降低中緬樹鼩(Tupaiabelangeri)的體重、攝食量、取食行為和Y型迷宮正確反應(yīng)率，誘發(fā)中緬樹鼩的認知障礙[7]。

2 光照影響學(xué)習(xí)和記憶的機制

2.1 晝夜節(jié)律紊亂

晝夜節(jié)律主要由大腦中的SCN控制。SCN起著內(nèi)部起搏器的作用，控制著接近24 h的日節(jié)律，而光照、飲食和行為的發(fā)生則是將時鐘設(shè)置為精確的24 h周期的因子[17]。動物SCN的損傷完全取消了這些日常節(jié)律，但移植健康的SCN組織后，動物可以恢復(fù)正常的節(jié)律，由此證實了SCN作為晝夜節(jié)律生物鐘的重要性[18]。年老的哺乳動物群體往往也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的障礙，Antoniadis等[19]的研究表明，衰老金倉鼠(Mesocricetusauratus)晝夜節(jié)律中斷的程度比低年齡更能預(yù)測與年齡相關(guān)的認知衰退；哺乳動物晝夜節(jié)律的急性中斷會導(dǎo)致記憶缺陷，特別是與回憶有關(guān)的記憶缺陷。晝夜節(jié)律健康的另一個可靠標志是與晝夜節(jié)律相對應(yīng)的活動——休息周期，對于夜間活動的動物而言，其光照期活動占總活動的比例是節(jié)律破碎的度量指標。健康的幼鼠在光照期間發(fā)生活動行為的次數(shù)較少，而在黑暗期發(fā)生活動行為的次數(shù)明顯增多。對于一些衰老個體，尤其是具有認知障礙的動物個體，均表現(xiàn)出碎片化的節(jié)律，活動遍及24 h[20]。長期而非急性的晝夜節(jié)律紊亂會嚴重損害大鼠空間記憶任務(wù)的獲取和保留，從而對大鼠造成一定程度的慢性壓力，最終導(dǎo)致動物機體發(fā)生學(xué)習(xí)記憶障礙[17]。

2.2 視網(wǎng)膜損傷

氧化應(yīng)激在視網(wǎng)膜缺血缺氧的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。氧化應(yīng)激是指活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生與內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)清除活性氧能力之間的不平衡。自由基和ROS涉及氧化脂類、蛋白質(zhì)和核酸對細胞膜、DNA和其他細胞結(jié)構(gòu)的不可逆損傷。抗氧化劑能夠抑制氧化過程，可以保護視網(wǎng)膜細胞免受缺血缺氧的損害[7]。

視網(wǎng)膜極易受到ROS的氧化損傷，除了在身體中有最高的耗氧量外，視網(wǎng)膜還容易發(fā)生光氧化，由于經(jīng)常暴露在光照下，高耗氧和無盡的光刺激可能使視網(wǎng)膜反過來產(chǎn)生ROS[21]。此外，視網(wǎng)膜中的高脂質(zhì)含量(由于光感受器外段富含多種不飽和脂肪酸)使其容易發(fā)生脂質(zhì)過氧化，使體內(nèi)丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度增高，致使動物體發(fā)生氧化損傷，從而導(dǎo)致空間記憶能力下降。例如，強光照會導(dǎo)致中緬樹鼩腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平增加和出現(xiàn)不同程度的氧化損傷[7]。

2.3 激素分泌

壓力和應(yīng)激激素(動物體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素)水平的增加與哺乳動物的認知障礙和神經(jīng)元損傷有關(guān)[22]，二者會影響大小鼠等哺乳動物的認知功能[23]。糖皮質(zhì)激素通過激活糖皮質(zhì)激素受體來調(diào)節(jié)生理和行為的不同方面，包括能量穩(wěn)態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)和記憶能力。光感知通過視網(wǎng)膜與下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的功能連接，對糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生有著深遠的影響[24]。糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)生理的各個方面，如葡萄糖代謝、應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)可塑性[25]。在HPA中，下丘腦刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)進入血液，ACTH作用于腎上腺，而腎上腺皮質(zhì)激素合成并分泌糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素依次廣泛作用于外周組織和大腦，向下丘腦和垂體提供負反饋信號，從而終止應(yīng)激反應(yīng)[26]。所有脊椎動物血液中的糖皮質(zhì)激素水平都以晝夜節(jié)律進行波動，在晚上或清晨達到峰值，在下午下降[27]，這種調(diào)節(jié)回路具有2種互補的功能：首先，糖皮質(zhì)激素可能向視網(wǎng)膜回路提供一種直接的光驅(qū)動反饋信號，根據(jù)周圍的光水平調(diào)整視覺生理，補充多巴胺和其他神經(jīng)調(diào)節(jié)劑；其次，糖皮質(zhì)激素可以整合下丘腦軸和感覺外周，作為機體應(yīng)對機制的一部分，促進適應(yīng)快速變化的環(huán)境[28]，從而應(yīng)對外界光環(huán)境對機體造成的損害。

2.4 突觸可塑性

突觸可塑性主要包括短期突觸可塑性與長期突觸可塑性，是神經(jīng)系統(tǒng)的一個基本特性，主要由突觸效能的長時程變化、活動依賴性變化來定義，被廣泛認為是影響學(xué)習(xí)和記憶的主要機制，長時程可塑性可以雙向改變突觸強度。突觸強度的改變可能發(fā)生在突觸的兩側(cè)，分別是突觸后可塑性和突觸前可塑性[29]。突觸后可塑性通常涉及突觸后受體數(shù)量或性質(zhì)的變化，而突觸前可塑性則涉及神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加或減少。暴露在夜間光線下，不管光暗周期如何，均被證明會通過干擾晝夜節(jié)律來干擾大腦認知功能[30]。突觸可塑性導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂是影響2型糖尿病、雙相情感障礙和海馬體記憶損傷的危險因素[31]。記憶損傷程度最大的區(qū)別在于動物暴露在光照下的時間[30]，因此，光照時間的差異可能會導(dǎo)致大腦記憶功能的差異，遵循光暗循環(huán)的光照可能不會對大腦功能造成損害。

長期增強的突觸后機制與哺乳動物的記憶相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，長期增強的1個中心方面是氨甲基膦酸(aminomethyl phosphonic acid，AMPA)受體，當(dāng)與谷氨酸(glutamic acid，Glu)結(jié)合時，AMPA受體會產(chǎn)生陽離子，通常會讓Na+通過通道進入突觸后神經(jīng)元，作為對突觸活性的響應(yīng)，包含GluA1亞基的AMPA受體從突觸前膜擴散到突觸后膜[32]，AMPA暫時固定GluA1亞基的同時[33]，磷酸化增加了通道電導(dǎo)和開放概率[34]，這些過程增加突觸后神經(jīng)元膜的電興奮性。增加突觸強度長期記憶的過程被稱為4個關(guān)鍵神經(jīng)生物學(xué)事件，在行為層面上，每個對應(yīng)1個記憶過程：編碼(信息處理)，分子整合(記憶形成)，突觸(記憶力)，維護和檢索(記憶)。在編碼過程中，感覺經(jīng)驗導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中突觸活動增加，表現(xiàn)經(jīng)驗及其語義特征。谷氨酸受體、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體常與AMPA受體共定位于興奮性突觸，NMDA通過谷氨酸結(jié)合膜去極化而被激活，激活的NMDA受體允許Ca2+擴散到突觸后神經(jīng)元，導(dǎo)致Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)的激活[35]。CaMKⅡ是啟動細胞內(nèi)關(guān)鍵事件的必要和充分條件，支持誘導(dǎo)長期增強[36]，特別是CaMKⅡ磷酸化了AMPA受體相關(guān)的輔助亞基，促進它們與突觸后支架蛋白，如突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95 antibody，PSD-95)結(jié)合，使突觸后膜上的AMPA受體固定[37]。CaMKⅡ還啟動了樹突狀棘內(nèi)肌動蛋白細胞骨架的降解，為AMPA受體向突觸后膜移動掃清了道路，并促進其隨后的重組，阻止AMPA受體離開突觸后膜[38]，影響哺乳動物體的學(xué)習(xí)記憶能力。

2.5 內(nèi)在光敏感視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞介導(dǎo)

光照除了產(chǎn)生視覺影響，還調(diào)節(jié)包括情緒在內(nèi)的各種生理功能，其中，光對晝夜節(jié)律、睡眠、情緒和學(xué)習(xí)記憶能力的影響主要由固有的內(nèi)在光敏感視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC)所介導(dǎo)[14]。

光照可以通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律系統(tǒng)間接影響情緒，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(ipRGC)→外側(cè)韁核邊緣區(qū)(dorsal pHb，dpHb)→伏隔核(nucleus accumbens，NAc)通路的活動則受晝夜節(jié)律的控制，在強光照條件下優(yōu)先傳導(dǎo)光信號，從而介導(dǎo)強光照刺激引起行為變化。研究表明，大鼠長期處于強光照條件下，會激活ipRGC和dpHb，dpHb接受視網(wǎng)膜輸入信號，向NAc發(fā)送長時程抑制性神經(jīng)傳遞，誘發(fā)消極情緒[15]。光照是大腦功能和認知的重要調(diào)節(jié)因子，這可能與投射到SCN的ipRGC介導(dǎo)有關(guān)。光照通過本質(zhì)上的ipRGC直接影響認知和情緒功能，ipRGC是唯一負責(zé)傳遞光信號以調(diào)節(jié)認知功能的視網(wǎng)膜導(dǎo)管，光對學(xué)習(xí)的直接影響利用了不同的ipRGC輸出流，投射到SCN的ipRGC介導(dǎo)光對學(xué)習(xí)的影響[39]。在哺乳動物中，所有用于圖像形成和行為調(diào)節(jié)的光信號都被視網(wǎng)膜檢測，通過ipRGC向相關(guān)的大腦目標發(fā)出信號，將信號投射到下丘腦和視前區(qū)，如SCN、室旁核和腹外側(cè)視前區(qū)，以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和睡眠[40]，并影響動物體的學(xué)習(xí)記憶能力。

3 結(jié)語及展望

本文主要綜述了強光照刺激對哺乳動物大腦和行為記憶的影響及其基礎(chǔ)機制，異常的光照強度會使哺乳動物晝夜節(jié)律紊亂和氧化損傷，導(dǎo)致行為障礙的發(fā)生。還有一些問題有待進一步研究：日間和夜間強光照刺激對神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和行為的影響；動物長期處于強光照條件的刺激下，是否觸發(fā)了消極情緒，是否能夠誘發(fā)行為以及學(xué)習(xí)記憶可塑性，這對推進光照是如何改變大腦功能的研究至關(guān)重要。雖然目前的證據(jù)表明強光照刺激與動物的大腦和行為損傷有關(guān)，但由于人類的疾病在任何其他動物中具有不完全復(fù)制性，將發(fā)現(xiàn)的實驗動物模型推廣到對人類疾病的預(yù)防和治療還需謹慎[7-8]。