克羅恩病合并腹盆腔膿腫的內(nèi)科治療進(jìn)展

奉 婧綜述，魏 娟，汪芳裕審校

0 引 言

克羅恩病(Crohn′ s disease，CD)是一種可累及全消化道的慢性透壁性的炎癥性疾病。其特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作，常伴發(fā)多種腸內(nèi)、外并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致其喪失工作能力。目前CD治療的主要方式包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑，對(duì)于藥物無法控制或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，則常需采用外科手術(shù)治療。

腹盆腔膿腫是CD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。近30%的CD患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性腹盆腔膿腫[1]。對(duì)于CD合并腹盆腔膿腫的治療，如何依據(jù)個(gè)體特點(diǎn)選擇最佳的治療方案是臨床工作的一大挑戰(zhàn)，需要內(nèi)科、影像科和外科等多學(xué)科參與協(xié)同診治[2]。既往CD合并腹盆腔膿腫的治療通常為手術(shù)引流/切除病變腸段、造瘺，雖膿腫引流較為徹底，但常導(dǎo)致不必要的腸管切除并增加短腸風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，CD合并自發(fā)性腹盆腔膿腫的手術(shù)率高達(dá)30%～60%[3]。約85.2%的CD患者由于不可逆的腸道結(jié)構(gòu)、功能改變及疾病復(fù)發(fā)而致殘[4]。2016年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)建議CD合并腹腔膿腫患者先行抗感染和經(jīng)皮膿腫穿刺引流(percutaneous abscess drainage，PAD)，如有必要再擇期腸切除[5]。目前，越來越多的證據(jù)表明CD腹盆腔膿腫患者通過藥物及PAD內(nèi)科手段可達(dá)到良好的治療效果，有效降低了該病的手術(shù)率，推遲了手術(shù)時(shí)間。本文結(jié)合國內(nèi)外發(fā)表的CD合并自發(fā)性腹盆腔膿腫的相關(guān)研究及最新指南，對(duì)其內(nèi)科治療及相關(guān)進(jìn)展作一綜述。

1 膿腫病原學(xué)及細(xì)菌耐藥

至少80%的CD腹盆腔膿腫患者膿液中含多種病原菌，包括細(xì)菌和真菌，且需氧菌與厭氧菌多同時(shí)存在[2]。了解膿腫的病原學(xué)分類及耐藥性有助于指導(dǎo)臨床合理選用抗菌藥物。研究發(fā)現(xiàn)，引起CD合并腹盆腔膿腫最常見病原菌包括大腸桿菌、鏈球菌屬、肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、厭氧菌[6-8]。約35%～51%的CD合并腹盆腔膿腫患者對(duì)喹諾酮類、第三代頭孢菌素和青霉素類藥物耐藥，且病原菌耐藥率在接受激素/免疫抑制劑治療的患者中明顯升高[6-8]。因此，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案應(yīng)選擇覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌的廣譜抗生素，甚至聯(lián)合抗真菌治療。同時(shí)，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)用藥療效欠佳，尤其是有激素和免疫抑制劑治療史的患者，需考慮病原菌耐藥問題，建議盡可能進(jìn)行膿液培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗生素治療方案。

2 抗感染治療

CD合并腹盆腔膿腫的治療無論采用何種方案，抗感染治療都是基石?；仡櫺匝芯恳褕?bào)道，2/3的CD患者可通過單獨(dú)應(yīng)用抗生素治療實(shí)現(xiàn)膿腫消退[9-10]。通常情況下，CD合并腹盆腔膿腫單獨(dú)應(yīng)用抗生素治療的適應(yīng)證為：①膿腫較小(通常<3 cm)；②無瘺管；③未使用免疫抑制劑或激素的患者[11]。

根據(jù)上述膿腫微生物學(xué)研究結(jié)果，目前抗菌藥物單藥方案推薦使用三代頭孢菌素類，廣譜青霉素類，喹諾酮類或碳青霉烯類；聯(lián)合用藥方案推薦甲硝唑與三代頭孢菌素類或喹諾酮類合用[12]。同時(shí)，應(yīng)注意病原菌的高耐藥率問題，適當(dāng)調(diào)整抗生素治療方案。目前尚無“頭對(duì)頭”研究比較不同抗生素治療方案在CD合并腹盆腔膿腫中的療效，僅少數(shù)報(bào)道涉及具體抗生素種類及療程，這些研究均靜脈聯(lián)用廣譜抗生素、抗厭氧菌，療程平均為3～5周，有效率達(dá)50%以上[9-10,13]。需指出的是，約37%～50%的患者在單獨(dú)應(yīng)用抗生素治療后出現(xiàn)膿腫復(fù)發(fā)[9-10,14]，故建議在膿腫消退后4-6周內(nèi)進(jìn)行密切的CT隨訪觀察。

3 營(yíng)養(yǎng)支持治療

成人和兒童CD的營(yíng)養(yǎng)支持治療，尤其是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療(enteral nutrition，EN)在誘導(dǎo)與維持CD緩解，促進(jìn)黏膜愈合，減少手術(shù)并發(fā)癥及預(yù)防CD復(fù)發(fā)中具有重要作用[15]。其機(jī)制尚不清楚，可能與改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況和減輕炎癥有關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)對(duì)單一腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(exclusive enteral nutrition，EEN)治療成人CD合并癥的前瞻性觀察性研究指出，抗感染(伴或不伴PAD)的基礎(chǔ)上使用12周的EEN可有效治愈CD腹腔膿腫。25例患者中，84%達(dá)到臨床緩解，76%膿腫消失，16%膿腫縮小超過75%[16]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不能進(jìn)行PAD的CD腹盆腔膿腫患者，使用EEN可安全有效地降低此類患者的手術(shù)率，減少術(shù)后并發(fā)癥[17]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)連續(xù)4周接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療是CD合并腹盆腔膿腫患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立保護(hù)因素(HR 0.27,P=0.004)，提示適當(dāng)應(yīng)用EN可能有助于避免手術(shù)[18]。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)作為CD合并腹盆腔膿腫的一種理想治療方式，其在誘導(dǎo)CD緩解的同時(shí)能夠安全有效地治療膿腫，成功降低了患者的手術(shù)率并減少術(shù)后并發(fā)癥。但由于穿透性CD治療的腸道休息原則，EN在CD腹盆腔膿腫中的使用仍存在爭(zhēng)議。通常來說，在膿腫充分引流之前，應(yīng)首選腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)治療，待膿腫引流及感染控制后，再考慮實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。EN 的使用療程根據(jù)上述研究[16-18]，可能1～3個(gè)月較為合適。

4 經(jīng)皮膿腫穿刺引流

ECCO外科指南(2020年)建議將影像學(xué)引導(dǎo)下PAD作為CD合并腹腔膿腫患者的主要治療方式[19]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PAD成功率可達(dá)74%～100%，但也有8%～20%的患者需要多次穿刺引流[11]。

臨床上通常建議>3 cm或藥物治療無效的膿腫考慮PAD或手術(shù)引流。當(dāng)膿腫為單發(fā)且臨床可操作時(shí)應(yīng)首選PAD治療，但對(duì)于 PAD 治療失敗、多囊/多發(fā)膿腫或PAD不可及的腹盆腔膿腫，應(yīng)及時(shí)手術(shù)引流防止病情進(jìn)一步惡化。目前尚無隨機(jī)對(duì)照研究比較PAD與手術(shù)引流在CD合并腹盆腔膿腫中的療效，現(xiàn)有三項(xiàng)薈萃分析對(duì)此進(jìn)行綜合評(píng)估,結(jié)果顯示：與手術(shù)引流相比，雖然PAD膿腫消退率較低且復(fù)發(fā)率較高，但大部分膿腫仍可經(jīng)PAD成功治療[20-22]。此外，由于PAD創(chuàng)傷性小及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低，目前臨床上優(yōu)先選擇PAD作為CD腹盆腔膿腫患者的初始治療方式。

經(jīng)皮膿腫穿刺引流作為CD腹盆腔膿腫的一線治療方式，臨床上推薦PAD與抗生素及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合治療。若PAD治療有效，患者應(yīng)在3～5 d內(nèi)獲得臨床癥狀緩解，引流量減少及膿腫縮小或消失。如癥狀無緩解，則需CT評(píng)估導(dǎo)管是否在位及膿腫引流是否充分，必要時(shí)考慮進(jìn)行手術(shù)引流。

5 糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)

FMT是將健康供體糞便中的菌群輸入患者的腸道，從而重建腸道微生態(tài)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可通過改善腸道菌群失衡，抑制炎癥反應(yīng)，起到治療CD的作用[23-24]。最新的Meta分析結(jié)果顯示FMT為CD的治療提供了一種安全、有效的方法[25]，但FMT 在治療CD腹腔膿腫的國內(nèi)外研究鮮有報(bào)道。目前，僅國內(nèi)一項(xiàng)研究對(duì)25例糞菌移植序貫治療CD合并腹腔內(nèi)炎性包塊(包括蜂窩織炎和腹腔膿腫)的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估[26]。該研究結(jié)果顯示，在初次FMT治療3個(gè)月后，68.0%(17/25)的患者獲得臨床反應(yīng)且52.0%(13/25)的患者達(dá)到臨床緩解。在連續(xù)FMT治療6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月后,分別有48.0%(12/25)、32.0%(8/25)和22.7%(5/22)的患者獲得持續(xù)臨床緩解。該研究表明，F(xiàn)MT可能是一種誘導(dǎo)和維持CD腹腔內(nèi)炎性腫塊臨床緩解安全有效的治療方式。但其結(jié)果受到單中心且樣本量小的限制，仍需更多且高質(zhì)量的研究加以證實(shí)。

6 內(nèi)鏡下膿腫引流

最近有研究顯示，內(nèi)鏡介入治療可作為CD膿腫外引流或手術(shù)的一種輔助或替代方法[27]，尤其對(duì)于PAD無法實(shí)現(xiàn)的腸襻間膿腫，可經(jīng)結(jié)腸鏡到達(dá)瘺口部位腸管并在影像技術(shù)引導(dǎo)下放置豬尾管進(jìn)行腔內(nèi)引流，從而實(shí)現(xiàn)膿腫消退。然而，目前該方法臨床應(yīng)用較少，需進(jìn)一步研究確定其在臨床實(shí)踐中的作用。

7 膿腫治療失敗的防治

無論何種內(nèi)科治療方式都難免有失敗的情況，失敗表現(xiàn)形式主要包括治療無效和膿腫復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，抗生素治療無效的危險(xiǎn)因素是既往膿腫引流，膿腫>3 cm，同時(shí)使用免疫抑制劑，伴發(fā)上消化道疾病和伴發(fā)瘺管[28]。PAD 治療失敗的危險(xiǎn)因素為激素治療、結(jié)腸型CD和多發(fā)/多腔膿腫[29]。此外，既往有腹部手術(shù)史、合并腸狹窄及合并腸瘺為早期手術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。建議具有以上特征的患者盡早通過手術(shù)治療以獲取更好的治療效果。

與治療無效類似，膿腫復(fù)發(fā)在CD膿腫治療失敗中也較為常見。研究顯示，CD合并腹盆腔膿腫單獨(dú)使用抗生素治療后的復(fù)發(fā)率為37%～50%，PAD為 16%～30%，且復(fù)發(fā)時(shí)間大多在治療開始后的1～7個(gè)月內(nèi)[10,31]。高達(dá)70.6%的PAD患者最終需要手術(shù)治療[22]。此外，肛周病變和活動(dòng)性回腸病變是CD腹盆腔膿腫復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[31]，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)上述因素積極干預(yù)并對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)膿腫復(fù)發(fā)立即采取治療措施。

大量研究已證實(shí)，生物制劑和免疫抑制劑在誘導(dǎo)和維持CD緩解，促進(jìn)瘺管愈合，改善患者生活質(zhì)量方面效果顯著[32-33]，已成為臨床上預(yù)防CD膿腫復(fù)發(fā)的首選藥物。ECCO(2016年)共識(shí)意見指出，活動(dòng)性感染(如膿腫)是使用抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的絕對(duì)禁忌證，有暴發(fā)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。與生物制劑類似，免疫抑制劑也可能加重感染性疾病的病情。故上述藥物應(yīng)當(dāng)待膿腫消退后再開始使用。

目前僅少量研究對(duì)生物制劑和免疫抑制劑在CD患者膿腫消退后使用的療效和安全性進(jìn)行評(píng)估。Nguyen等[31]發(fā)現(xiàn)CD患者在膿腫引流后4周內(nèi)接受抗腫瘤壞死因子和/或免疫抑制劑治療顯著降低了膿腫的復(fù)發(fā)率，無患者出現(xiàn)膿毒癥或機(jī)會(huì)性感染，同時(shí)，考慮到66%的患者膿腫復(fù)發(fā)出現(xiàn)在引流后1個(gè)月內(nèi)，故作者認(rèn)為，生物制劑在膿腫完全消退后一周內(nèi)開始使用較為合適。對(duì)于生物制劑和免疫抑制劑在膿腫引流后的啟用時(shí)間尚無統(tǒng)一定論。我國2020年炎癥性腸病外科治療專家共識(shí)指出，如無感染性并發(fā)癥，應(yīng)在術(shù)后4周開始啟用抗TNF-α單抗防治CD復(fù)發(fā)與再發(fā)[34]。另外，一項(xiàng)針對(duì)兒童CD患者的回顧性研究指出，膿腫引流后早期恢復(fù)使用免疫抑制劑/生物制劑可有效避免腸切除[35]。最近一項(xiàng)多中心、前瞻性Ⅱ期臨床研究顯示，117例CD患者膿腫完全消退后使用阿達(dá)木單抗治療6個(gè)月，71%的患者獲得治療成功，34%的患者報(bào)告發(fā)生過至少1次嚴(yán)重不良事件，無患者死亡。該研究提示阿達(dá)木單抗在預(yù)防膿腫復(fù)發(fā)方面具有良好效果，但需警惕其不良反應(yīng)[36]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗在無腹盆腔膿腫的CD患者中使用并不會(huì)增加膿腫并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。

CD合并腹盆腔膿腫患者在膿腫消退后使用生物制劑和/或免疫抑制劑治療可有效維持CD緩解，預(yù)防膿腫復(fù)發(fā)，避免腸切除，提高遠(yuǎn)期療效且總體較為安全。但最近國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CD患者經(jīng)膿腫保守治療影像學(xué)證實(shí)膿腫消退后再行擇期腸切除手術(shù)，仍有25%的患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)膿液積聚[39]。因此臨床醫(yī)師使用生物制劑和免疫抑制劑時(shí)仍需謹(jǐn)慎，應(yīng)定期復(fù)查CD膿腫患者的炎癥指標(biāo)和CT并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，如發(fā)現(xiàn)膿液殘留或病情反復(fù)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。

8 結(jié) 語

綜上所述，CD合并腹盆腔膿腫在抗生素聯(lián)用或不聯(lián)用PAD的基礎(chǔ)上給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可取得良好的治療效果，待膿腫消退后使用生物制劑和/或免疫抑制劑預(yù)防膿腫復(fù)發(fā)，可有效避免手術(shù)創(chuàng)傷及其并發(fā)癥，減輕病人痛苦。此外，在臨床診療過程中應(yīng)盡早識(shí)別CD合并腹盆腔膿腫內(nèi)科治療無效的危險(xiǎn)因素，以便及時(shí)轉(zhuǎn)換為外科干預(yù)治療，以免延誤患者病情。需要指出的是，上述研究結(jié)論多基于回顧性研究，樣本量較少，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步開展深入研究加以證實(shí)。