胸腔熱灌注化療對惡性胸腔積液治療研究進展

王芳 吳健

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion, MPE)是指細胞病理學證實胸腔積液中有脫落的腫瘤細胞或胸膜組織活檢，證實存在腫瘤細胞, 通常由腫瘤直接侵襲胸腔或誘發(fā)炎癥導致，最常繼發(fā)于肺癌(尤其是腺癌)[1]。MPE最常見的癥狀是呼吸困難，其生存率低，中位生存期僅有3～12個月[2]。2018年ATS/STS/STR的MPE管理指南[3]提出惡性胸腔積液的治療方法主要有埋管引流和胸膜固定術(shù)。但胸膜固定術(shù)液體控制率低，埋管引流感染風險高。胸腔熱灌注化療(hyperthermic intrathoracic chemotherapy，HITHOC)，可用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤引起的惡性胸腔積液[4]，如肺癌、惡性胸膜間皮瘤以及胸腺瘤伴胸膜擴散，通常用在肺切除術(shù)或胸膜全切/去皮術(shù)后，可以抑制腫瘤細胞，控制胸腔積液，延長生存期，提高生活質(zhì)量。本文圍繞HITHOC作用機制、技術(shù)操作、臨床應用、不良反應及并發(fā)癥等方面展開討論。

作用機制

胸腔熱灌注化療主要通過向胸腔內(nèi)灌注加熱的灌注液及化療藥物，對惡性腫瘤及并發(fā)的胸腔積液起到獨特預防與治療效果。胸腔熱灌注化療抑制胸腔內(nèi)腫瘤細胞，控制惡性胸腔積液的作用機制如下：(1)熱效應可以抑制DNA的復制、轉(zhuǎn)錄和修復，從而殺死腫瘤細胞。熱灌注溫度通常在42℃左右，在此溫度下，癌細胞會發(fā)生蛋白變性，而正常細胞在此溫度下未受到損害。因此熱療可以殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞。(2)熱療可以增強化療藥物的滲透性，促進局部藥物吸收，減少全身不良反應。在體外實驗熱暴露下，順鉑可以穿透人肺組織深度約3～4mm[5]。藥代動力學研究表示，雖然胸腔內(nèi)給藥的吸收效率約為腹腔內(nèi)給藥的一半，但胸腔內(nèi)給藥可維持持續(xù)高濃度，提高化療藥物的細胞毒性，使全身不良反應最小化。(3)灌注液可覆蓋胸腔各個部位，持續(xù)灌注可以將脫落的腫瘤細胞沖洗出胸腔；同時可以引起胸膜粘連，減少胸水滲出。正是這些獨特機制,實現(xiàn)了胸腔熱灌注化療的高效性和持久性。

技術(shù)操作

一、 灌注參數(shù)

灌注的溫度、時間及體積都是影響灌注效果的重要因素。灌注溫度通?？刂圃?2℃。體外研究顯示[6]，高于42℃明顯降低腫瘤細胞系的存活率，但在臨床應用中可能會增加肺水腫的風險。為保證胸腔的均勻升溫，應至少在兩個位置測量胸腔內(nèi)溫度。在循環(huán)過程中，應監(jiān)測心電圖、動脈血壓、每小時排尿量以及直腸和食管溫度。若直腸溫度高于38℃，食管溫度高于40℃，則停止灌注循環(huán)以避免損傷胸內(nèi)器官。德國胸腔熱灌注化療專家委員會意見[7]中給出灌注時間為60～90 min，一般為60 min。灌流液的體積通常在4～5L左右，最大灌注體積不得超過6L。

二、置管形式

保證灌注管在胸腔內(nèi)準確放置是灌注成功的關(guān)鍵。灌注管的安放可以在B超引導、開胸狀態(tài)及胸腔鏡輔助下操作。B 超引導下置管創(chuàng)傷小、費用低，但穿刺置管風險較大，不推薦B超引導下置管方式。開胸創(chuàng)傷大，多用于肺切除術(shù)或胸膜全切/去皮術(shù)時使用。胸腔鏡輔助下置管安全可靠，創(chuàng)傷小且恢復快，臨床應用廣泛[8]。何種置管形式不影響熱灌注化療的有效性，應該根據(jù)患者的具體情況制定相應的置管方式。

三、化療藥物

高濃度的灌注化療藥液與整個胸腔表面相接觸是HITHOC的重要基礎(chǔ)。化療藥物的類型、濃度可以影響胸腔殘存癌細胞的凋亡程度。順鉑為最常見、最基礎(chǔ)的首選化療藥物。順鉑劑量以毫克/平方米體表面積(mg/m2BSA)表示，推薦劑量為150～175 mg/m2BSA，最大耐受劑量為225mg/m2BSA[9]。活體研究[5]顯示胸腔內(nèi)順鉑濃度(灌流液)比全身濃度(血清)高約55倍。雖然高劑量(175～225 mg/m2BSA)患者的存活率明顯高于低劑量(50～150 mg/m2BSA)[10]，但同時并發(fā)癥如術(shù)后腎功能不全發(fā)生率增加。除順鉑外，其他化療藥物如阿霉素、絲裂霉素、吉西他濱等也以不同劑量聯(lián)合應用。體外培養(yǎng)實驗顯示兩種化療藥物的聯(lián)合使用可以明顯提高療效，一項Ⅰ期臨床研究證明順鉑和吉西他濱聯(lián)合灌注化療具有安全性和有效性[11]。此外，化療藥物的選擇也與腫瘤類型、患者既往病史及藥敏情況有關(guān)。因此，正確選擇化療藥物是至關(guān)重要的，HITHOC的療效也受到化療藥物濃度的影響。

臨床應用

目前臨床上胸腔熱灌注化療主要應用在惡性胸膜間皮瘤、胸腺瘤伴胸膜擴散以及肺癌轉(zhuǎn)移引起的惡性胸腔積液中。

一、肺癌

肺癌是最常見引起惡性胸腔積液的原因，約占所有病例的40%[12]。最早在2003年，日本一份關(guān)于5例非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液患者行HITHOC治療的報告[13]稱，患者的中位生存期為19個月，其中4例在報告發(fā)表時仍存活，認為此法安全可靠有效。隨后，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)HITHOC具有初步的臨床治療效果。Hu[14]對54例肺癌致MPE患者行胸腔鏡胸膜活檢及HITHOC，患者中位生存期21.7個月，1年生存率74.1%，胸腔積液得到了明顯控制。Yi[15]等人對晚期肺腺癌伴胸膜播散患者行回顧性分析發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)與手術(shù)聯(lián)合HITHOC相比，三年生存率為0%比24.3%；但兩組間無進展生存期差異。一項單中心、前瞻性、隨機試驗[16]比較了HITHOC與滑石粉胸膜固定術(shù)的有效性，研究對象為非小細胞肺癌伴單側(cè)轉(zhuǎn)移性惡性胸腔積液患者，HITHOC的總生存期為8個月，雖然與滑石粉胸膜固定術(shù)治療的生存率無差異，但其具有相當?shù)陌踩院陀行?。到目前為止，尚未有大?guī)模數(shù)據(jù)表明HITHOC可以長期成功控制惡性胸腔積液。

此外，熱療聯(lián)合順鉑是治療表皮生長因子受體(EGFR)激酶域突變陽性肺癌患者的有效方法。研究發(fā)現(xiàn)[17]熱療和順鉑協(xié)同下調(diào)EGFR蛋白水平，導致EGFR信號猝滅，誘導細胞凋亡。EGFR激酶域突變陽性患者的中位生存期、總生存期明顯長于EGFR激酶域突變陰性患者。HITHOC治療晚期肺癌伴惡性胸腔積液安全可行且有效，EGFR激酶域突變陽性的患者更可能是胸腔內(nèi)熱灌注化療受益的人群，可作為綜合治療的一部分，但生存的長期利益需要進一步試驗確定。

目前沒有標準化臨床指南提倡使用HITHOC治療累及胸膜的晚期肺癌，也沒有足夠的證據(jù)證明HITHOC在晚期肺癌治療中的作用?，F(xiàn)有的研究規(guī)模小，非隨機化，且容易產(chǎn)生偏倚。HITHOC并不是晚期肺癌的標準化治療方法，臨床獲益少，而且靶向治療和免疫治療的快速發(fā)展也給大型隨機對照試驗帶來了阻礙。

二、胸膜間皮瘤

胸膜間皮瘤是胸外科實施HITHOC的最常見的實體腫瘤，在德國診所被認為是HITHOC的主要適應癥[18]。在間皮瘤患者行減瘤術(shù)后行HITHOC，在大多數(shù)情況下都獲得了良好的局部控制、較高的總體生存率和較低的并發(fā)癥[19]。Bertoglio[20]對26例早期間皮瘤患者行胸膜全切/去皮術(shù)聯(lián)合HITHOC，灌注化療藥物為順鉑和阿霉素，發(fā)現(xiàn)患者中位生存期為23個月，無瘤生存期為16個月。對于身體狀態(tài)良好、疾病早期、上皮樣亞型的年輕患者，采用胸膜內(nèi)順鉑治療，其發(fā)病率較低，且無圍手術(shù)期死亡，可以提高特定患者的生存率[21]。Klotz[22]對接受胸膜全切/去皮術(shù)和HITHOC治療的間皮瘤患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肉瘤樣間皮瘤亞型患者的中位生存期為9.2個月，上皮樣亞型患者的中位生存期為17.9個月。間皮瘤患者行胸膜全切/去皮術(shù)聯(lián)合HITHOC可以在保留肺和膈肌功能情況下，獲得良好的長期療效，且對上皮樣亞型患者似乎更有益。

但目前關(guān)于胸腔內(nèi)熱灌注治療間皮瘤引起的惡性胸腔積液具有爭議性，且首選方案尚不清楚，體外評估間皮瘤細胞系對順鉑、吉西他濱和培美曲塞伴或不伴熱療的反應性表明，多藥物治療的反應性增加，單獨或增加熱療的益處較少[6]。在一項10年研究報告中，Ambrogi[23]等人在HITHOC期間使用順鉑和表柔比星聯(lián)合治療上皮樣或雙相型間皮瘤患者，并通過保存肺實質(zhì)和膈肌功能的手術(shù)模型證明了良好的結(jié)果。目前，一項多中心、隨機、對照實驗正在德國展開，該項試驗的研究對象為Ⅰ～Ⅲ期間皮瘤患者，伴或不伴HITHOC，術(shù)后接受化療，該試驗的主要目標是下次治療時間，以及安全性和耐受性[24]。

三、胸腺瘤

胸腺瘤是最常見的前縱隔腫瘤，通常伴有重癥肌無力。胸腺瘤的首選治療方式為手術(shù)治療，但手術(shù)治療復發(fā)率高，術(shù)后需要長期隨訪。HITHOC作為一種多模式治療策略，對胸腺瘤來說是安全有效的。Ambrogi[25]對13例胸腺瘤術(shù)后胸膜復發(fā)患者行HITHOC，平均生存期為58個月，5年精算生存率為92%。Maury[26]認為HITHOC可以進行長期的局部控制，安全問題少，并且延長部分患者的生存期，是胸腺瘤胸膜復發(fā)患者的可行性選擇。Aprile[27]將胸腺瘤胸膜復發(fā)患者分別行單純手術(shù)治療和手術(shù)合并HITHOC治療，兩者總生存率相近(P=0.139)，手術(shù)合并HITHOC組無瘤間隔期為88個月，而單純手術(shù)組僅為57月(P=0.046)。對胸腺瘤胸膜復發(fā)患者來講，根治性手術(shù)可以提高患者的生存率，HITHOC則與無病間隔期相關(guān)。與單純手術(shù)相比，手術(shù)合并HITHOC的無病間隔時間可能更長。在2015年，HITHOC已經(jīng)作為胸腺瘤患者具有胸膜表現(xiàn)的治療選擇之一[28]。

四、轉(zhuǎn)移瘤

HITHOC 治療胸外轉(zhuǎn)移性腫瘤的病例報告主要集中在腹膜假黏液瘤和卵巢癌。腹膜假黏液瘤是發(fā)生在腹腔壁層、大網(wǎng)膜及腸壁漿膜面的低度惡性黏液性腫瘤，腹膜假黏液瘤常由卵巢假黏液性囊腫破裂引起，是低度惡性的黏液腺癌，偶有來自闌尾黏液囊腫破裂，此種闌尾黏液囊腫也屬低度惡性的黏液腺癌。有研究表明HITHOC與細胞減滅術(shù)可以延長腹膜假黏液瘤患者的存活率，且 HITHOC 已經(jīng)成功應用在一些腹膜假性黏液瘤和卵巢假性黏液瘤中[29-30]。

不良反應和并發(fā)癥

HITHOC最常見的手術(shù)并發(fā)癥是氣胸、出血和膿胸。Van Sandick[31]等人發(fā)現(xiàn)間皮瘤患者采用胸膜外全肺切除術(shù)后單純放療比采用胸膜切除術(shù)后HITHOC 加放療的并發(fā)癥發(fā)生率更高。后一組最常見的并發(fā)癥為膈肌破裂(n=5)和支氣管胸膜瘺(n=4)。該組雖然發(fā)生2例術(shù)后死亡患者，但局部復發(fā)時間明顯縮短(34例)。Kersecher等人在對20例間皮瘤及Ⅳa期胸腺瘤患者的研究中報告發(fā)現(xiàn)，有一半的患者在HITHOC啟動時，中心靜脈壓顯著增加，峰值氣道壓力增加，血流動力學改變。1例患者出現(xiàn)心跳停止，需要心肺復蘇，但術(shù)后恢復，無神經(jīng)功能障礙[32]。局麻狀態(tài)下床旁給藥可以減少部分并發(fā)癥，但其需要重復操作和影像學技術(shù)的輔助，且沒有手術(shù)減容的優(yōu)勢。在1510例床旁研究中[33]，HITHOC總體不良反應發(fā)生率為2.0%，主要包括氣胸、胸膜炎、穿刺部位疼痛。

HITHOC所致并發(fā)癥還可由化療藥物所致，最常見的是順鉑劑量依賴性腎毒性，腎功能不全的發(fā)生率為3.3%～57%[34]。充分的圍手術(shù)期液體管理和腎細胞保護，可以在較高順鉑濃度下不提高腎功能不全的發(fā)生率[35]。為避免嚴重的腎功能不全，患者應給予充分的補水，必要時強制利尿。細胞保護最常見用藥是氨磷汀和硫代硫酸鈉。氨磷汀預處理可以減少腎小管毒性，硫代硫酸鈉與順鉑共價結(jié)合導致順鉑失活，從而減輕腎損傷提高治療效果。在高劑量腔內(nèi)灌洗(順鉑225 mg/m2BSA)條件下，兩種細胞保護藥物聯(lián)合使用優(yōu)于硫代硫酸鈉單藥治療。此外，在開胸狀態(tài)、大量失水和長手術(shù)時間情況下行HITHOC，還存在全身炎癥反應綜合征(SIRS)、微循環(huán)改變和肺水腫的風險[36]?？傮w來說，圍手術(shù)期間要進行嚴格的液體管理和細胞保護。

總結(jié)與展望

胸腔熱灌注化療作為一種多模式治療手段，多用在肺切除術(shù)或胸膜全切/去皮術(shù)后，可安全有效控制惡性胸腔積液。但其作為一種局部而非全身治療的方法，化療藥物無法起到全身治療作用；隨著熱灌注治療應用次數(shù)的增加，機體對熱的敏感性降低，易產(chǎn)生熱耐受;熱量分布受人體輪廓、血流量變化的影響，測量胸腔內(nèi)灌注液溫度及其分布情況尚不清晰，無損、低廉、操作簡便、精確度高的測溫方法仍需探究，這些問題使HITHOC的應用及推廣受限。隨著近年來內(nèi)科胸腔鏡技術(shù)迅速發(fā)展，在其輔助下行胸腔熱灌注操作簡便易行，置管安全可靠準確，同時兼顧診斷和治療。既可快速獲取病理組織進行病理分型和基因分型，為腫瘤的精準個體化治療提供病理依據(jù)，又能迅速有效地控制惡性胸腔積液，改善癥狀。此外內(nèi)科胸腔鏡下HITHOC適應人群更廣泛、更晚期，拓展了胸腔內(nèi)熱灌注治療在非外科手術(shù)患者中的臨床應用。但目前尚缺少標準化的臨床指南，現(xiàn)有的研究規(guī)模小，非隨機化，且容易產(chǎn)生偏倚，需要大型隨機對照試驗驗證HITHOC的治療效果。