肥胖犬貓麻醉的研究進(jìn)展

郭靈君 ， 張芝金 ， 羅怡茜 ， 張余蓬 ， 朱 瑞 ， 張德志,2 ， 李前勇,2

(1.西南大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 重慶 榮昌 402460 ； 2.重慶市獸醫(yī)科學(xué)工程研究中心 ， 重慶 榮昌 402460)

隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步和人們生活條件的不斷提升，犬貓?jiān)诩彝ブ兴嫉谋戎卦絹碓酱?。寵物犬貓的不科學(xué)飼養(yǎng)、缺乏運(yùn)動(dòng)、絕育以及患有腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退等疾病因素，常會(huì)導(dǎo)致其肥胖癥的發(fā)生。肥胖不僅會(huì)影響犬貓心臟、肝臟、膀胱、骨骼等多個(gè)器官和系統(tǒng)的功能，還會(huì)在犬貓麻醉時(shí)對(duì)麻醉劑的作用效果產(chǎn)生不良影響。本文主要綜述了肥胖與麻醉劑之間的相互作用，并對(duì)肥胖犬貓的麻醉提出了相關(guān)建議。

1 肥胖對(duì)犬貓的影響

在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中，認(rèn)定超過標(biāo)準(zhǔn)體重10%～15%的犬貓為肥胖。如今，肥胖癥已經(jīng)成為家養(yǎng)犬貓常見的營(yíng)養(yǎng)性疾病，是引起犬貓心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾病和某些癌癥等非傳染性疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。

1.1 肥胖與胰島素抵抗 犬貓的肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗、脂肪內(nèi)臟器官蓄積等許多代謝和內(nèi)分泌異常。脂肪在動(dòng)物體內(nèi)的分布差異使其對(duì)胰島素抵抗性的表現(xiàn)不同，內(nèi)臟和腹腔部位分布的脂肪比皮下脂肪引起的胰島素抵抗更為嚴(yán)重[1]，但Castro等[2]通過切除組織交感神經(jīng)的方法來選擇性的增加試驗(yàn)犬內(nèi)臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)其胰島素敏感性并未改變?？傮w來說，肥胖是胰島素抵抗發(fā)生的原因之一，肥胖原因、肥胖程度和脂肪分布均有可能影響機(jī)體胰島素的敏感性。

1.2 肥胖與炎癥 脂肪細(xì)胞可以分泌脂聯(lián)素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和各種炎癥介質(zhì)等影響全身代謝的因子[3]。肥胖時(shí)氧分壓顯著降低，脂肪組織缺氧會(huì)增加肥胖犬貓?bào)w內(nèi)瘦素、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNT-α)等促炎因子的分泌[4]。脂肪組織的局部炎癥會(huì)促進(jìn)全身低度炎癥發(fā)生。不同部位的炎性因子會(huì)對(duì)機(jī)體各部位產(chǎn)生不同的影響。

已有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食所致肥胖時(shí)會(huì)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致下丘腦炎癥并損害正常功能[5]。下丘腦炎癥比周圍其他組織炎癥發(fā)生要早。早期神經(jīng)炎癥使機(jī)體克服神經(jīng)元損傷的適應(yīng)性反應(yīng)逐漸減弱，但持續(xù)飼喂高脂飲食下丘腦炎癥會(huì)反復(fù)發(fā)生[6]。肥胖嚙齒動(dòng)物的神經(jīng)炎癥還能損害其認(rèn)知功能和情感反應(yīng)，小鼠飼喂高脂飲食21周后會(huì)出現(xiàn)明顯的識(shí)別記憶受損現(xiàn)象[7]，且幼齡動(dòng)物更容易受到高脂飲食對(duì)海馬以及相關(guān)學(xué)習(xí)和記憶功能的不利影響[8]。但是，肥胖引起的神經(jīng)炎癥是否能夠引起犬的認(rèn)知功能障礙，目前研究文獻(xiàn)甚少。

脂肪組織中的炎性因子與胰島素抵抗間存在相關(guān)關(guān)系。Zatterale等[9]認(rèn)為脂肪組織中的慢性低度炎癥可能是胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵性因素。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的胰島素抵抗與其肌肉巨噬細(xì)胞含量呈正相關(guān)[10]，對(duì)拉布拉多肥胖癥患犬體內(nèi)胰島素及各種炎癥因子或生物標(biāo)志物的檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)，肥胖的拉布拉多獵犬體內(nèi)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和IL-6水平均升高[11]，減重后胰島素抵抗水平和血漿中炎癥標(biāo)志物TNF-α濃度均降低[12]。這些研究結(jié)果均支持肥胖動(dòng)物胰島素抵抗及其脂肪組織炎癥水平間存在因果關(guān)系的觀點(diǎn)。雖然沒有相關(guān)研究能夠明確表明犬貓肥胖和脂肪組織炎性因子之間存在相關(guān)關(guān)系，但是當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞被激活后通過旁分泌或內(nèi)分泌因子，在脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)胰島素抵抗[11]，因此今后需要在犬貓肥胖與脂肪組織炎癥間關(guān)系方面進(jìn)行更多的深入研究。

1.3 肥胖與糖尿病 流行病學(xué)調(diào)查顯示，肥胖犬貓?zhí)悄虿』疾÷时日ｓw重犬貓高，但是犬貓可以補(bǔ)償肥胖引起的胰島素抵抗。Verkest等[13]研究發(fā)現(xiàn)，犬能補(bǔ)償肥胖引起的胰島素抵抗并維持正常的空腹血糖濃度。Hoenig[14]的試驗(yàn)揭示，貓可以通過降低肝臟的葡萄糖輸出補(bǔ)償肥胖引起的胰島素抵抗并維持正常的血糖濃度。肥胖會(huì)加重貓葡萄糖耐受不良傾向，使貓更有可能發(fā)展成為2型糖尿?。挥绕浞逝值男圬堃葝u素敏感性較低，基礎(chǔ)胰島素濃度較高，更易患糖尿病[15]。以上研究均表明，這種補(bǔ)償能力是有限的，肥胖仍然是犬貓患糖尿病的主要危險(xiǎn)因素之一。目前犬貓肥胖癥發(fā)展成糖尿病的時(shí)間和過程尚不清楚，闡明具體的犬貓?zhí)悄虿C(jī)制需要更多更深入的研究。

2 肥胖對(duì)麻醉劑產(chǎn)生的影響

肥胖犬貓?bào)w內(nèi)蓄積了大量脂肪組織，體內(nèi)許多重要的代謝過程和激素分泌均受到了影響。有資料顯示，在對(duì)犬貓進(jìn)行麻醉時(shí)，肥胖還會(huì)影響大多數(shù)麻醉劑的代謝和藥代動(dòng)力學(xué)特性[16]，對(duì)手術(shù)結(jié)果產(chǎn)生短暫、甚至長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響。最重要的是，很多在正常體重犬貓上行之有效的麻醉藥、麻醉方式以及可參考的麻醉劑量應(yīng)用在肥胖犬貓上有可能是不適用的、甚至是不安全的，因此在對(duì)肥胖犬貓進(jìn)行麻醉時(shí)需要格外謹(jǐn)慎。

2.1 肥胖加重了麻醉劑引起的認(rèn)知功能損傷 麻醉劑更容易影響肥胖動(dòng)物，加重動(dòng)物損傷。單獨(dú)丙泊酚麻醉或單純肥胖僅引起短期可逆的空間學(xué)習(xí)記憶功能下降，而使用丙泊酚麻醉肥胖動(dòng)物會(huì)延長(zhǎng)損傷時(shí)間[17]，不僅如此，肥胖還能加重麻醉對(duì)動(dòng)物行為和認(rèn)知能力的損傷[18]。在肥胖對(duì)麻醉影響機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖可以通過抑制肥胖調(diào)節(jié)通路Sirt1/PGC-1α/FNDC5/BDNF表達(dá)，加重異氟烷麻醉引發(fā)的小鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙[19]。由此可見，肥胖能夠加重麻醉劑對(duì)動(dòng)物認(rèn)知功能的損害程度并延長(zhǎng)損害時(shí)間。

2.2 肥胖加深了麻醉劑麻醉的深度 脂肪組織可以在一定程度上增加麻醉劑的吸收。Lemmens等[20]發(fā)現(xiàn),人類體重指數(shù)升高能增加麻醉劑吸收劑量，且在所有組織中溶解度越大的麻醉劑吸收增加的幅度就越大。Sharifi等[21]對(duì)尾巴肥大的伊朗綿羊進(jìn)行骶中動(dòng)脈結(jié)扎時(shí)發(fā)現(xiàn),結(jié)扎綿羊比未結(jié)扎綿羊麻醉恢復(fù)時(shí)間短，且肺泡分壓下降的更快。脂肪組織可能增加了儲(chǔ)存麻醉劑的儲(chǔ)庫(kù)，越肥胖的動(dòng)物吸收的麻醉劑越多，麻醉深度越深，恢復(fù)時(shí)間就越長(zhǎng)。因此，脂肪組織是影響動(dòng)物麻醉蘇醒時(shí)間的重要因素。

2.3 肥胖抑制了吸入性麻醉劑對(duì)心臟的保護(hù)作用 麻醉劑，尤其是吸入麻醉劑具有很強(qiáng)的心臟保護(hù)作用。研究表明，吸入麻醉劑會(huì)導(dǎo)致心肌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，這些變化可以通過麻醉預(yù)處理介導(dǎo)心臟保護(hù)作用[22]。遺憾的是，肥胖和胰島素抵抗會(huì)抑制吸入性麻醉劑缺血預(yù)處理和缺血后處理的心臟保護(hù)能力[23]。肥胖不僅對(duì)動(dòng)物心肺功能和血壓產(chǎn)生不良影響，還會(huì)抑制吸入性麻醉劑對(duì)心臟的保護(hù)作用。因此對(duì)肥胖動(dòng)物麻醉時(shí)，應(yīng)格外注意動(dòng)物心肺情況。

3 不同麻醉劑對(duì)肥胖犬貓的影響

麻醉劑通常分為吸入麻醉劑、靜注麻醉劑和復(fù)合麻醉劑3種類型。在臨床實(shí)踐中，常常根據(jù)麻醉劑價(jià)格、手術(shù)需要以及犬貓對(duì)不同麻醉劑的敏感程度來選擇麻醉劑。然而隨著肥胖犬貓數(shù)量的增加，肥胖已成為犬貓麻醉必須考慮的因素之一，且肥胖與不同的麻醉劑之間的作用效果也不同，因此討論不同的麻醉劑對(duì)肥胖犬貓的影響具有重要意義。

3.1 七氟醚對(duì)肥胖犬貓的影響 七氟醚使用方便，誘導(dǎo)麻醉和蘇醒的時(shí)間都較短，且氣味好聞，是犬貓吸入性麻醉常用的麻醉劑之一。Kim等[24]發(fā)現(xiàn)，吸入性麻醉會(huì)使犬發(fā)生嚴(yán)重的肝胰島素抵抗并改變?nèi)翁谴x。犬貓能夠補(bǔ)償肥胖引發(fā)的胰島素抵抗并保持機(jī)體血糖穩(wěn)定，但是麻醉所引發(fā)的胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致肥胖犬貓?jiān)诼樽頃r(shí)血糖濃度升高，這很有可能增加患糖尿病犬貓?jiān)诼樽碇械娘L(fēng)險(xiǎn)。

大量研究發(fā)現(xiàn)，七氟醚預(yù)處理對(duì)心臟有保護(hù)作用，Lamberts等[25]發(fā)現(xiàn),七氟醚保護(hù)心臟需要AMPK激活，而AMPK的激活需要活性氧生成，這表明活性氧生成對(duì)七氟醚發(fā)揮心臟保護(hù)作用非常重要。但Song等[26]發(fā)現(xiàn)，七氟醚不能增加高脂飲食飼喂的肥胖大鼠心肌中的活性氧生成，這表明肥胖很有可能會(huì)抑制七氟醚誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用。雖然在犬貓的心臟流行病學(xué)研究中并沒有將肥胖列為一個(gè)危險(xiǎn)因素[27]，但是肥胖犬貓的吸入性麻醉不僅導(dǎo)致犬貓血糖水平升高，甚至還會(huì)抑制吸入性麻醉七氟醚對(duì)犬貓心臟的保護(hù)作用，因此在對(duì)肥胖犬貓使用吸入性麻醉時(shí)，需要格外注意犬貓心臟功能以及血糖水平。

3.2 丙泊酚對(duì)肥胖犬貓的影響 丙泊酚是一種起效快、時(shí)效短的靜脈注射麻醉藥，通過增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)發(fā)揮作用，用于誘導(dǎo)和維持鎮(zhèn)靜和全身麻醉[28]。丙泊酚可以作為誘導(dǎo)麻醉劑，也可以作為雄性犬貓去勢(shì)等小手術(shù)的全麻藥物，在犬貓上應(yīng)用廣泛。但是，丙泊酚全麻時(shí)會(huì)出現(xiàn)血壓快速下降和短暫的呼吸暫?，F(xiàn)象，肥胖犬貓使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎計(jì)算麻醉劑量。Devito等[29]和Boveri等[30]的研究表明，以體重計(jì)算時(shí)，肥胖犬需要的丙泊酚劑量比正常體重犬需要的劑量低，應(yīng)減少丙泊酚劑量，以肌肉含量計(jì)算時(shí)，則應(yīng)增加丙泊酚劑量。由此可見，脂肪組織會(huì)干擾麻醉劑的計(jì)算，為了排除這種干擾，可使用氘同位素稀釋法測(cè)定身體的水分，確定合適麻醉劑劑量，其是人類和獸醫(yī)學(xué)中的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

4 肥胖犬貓的麻醉方式

Vutskits等[31]發(fā)現(xiàn)，全身麻醉會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生長(zhǎng)期不良影響。且全身麻醉還會(huì)引起肥胖犬貓術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，尤其當(dāng)使用吸入性麻醉時(shí)，肥胖犬貓氣管插管難度較大，易造成窒息及呼吸系統(tǒng)綜合征。為避免潛在的腦損傷和呼吸問題，肥胖犬貓麻醉應(yīng)優(yōu)先選擇局部麻醉。局部麻醉藥是通過阻斷神經(jīng)中的鈉通道來防止神經(jīng)去極化和動(dòng)作電位的傳播，從而防止疼痛刺激的傳播[32]，這種方式不僅可減少麻醉藥劑量，還規(guī)避了肥胖犬貓氣管插管的風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)安全性。

硬膜外麻醉是犬貓局部麻醉中常用的麻醉技術(shù)之一，通常用于犬貓身體的后半部分的手術(shù)，如犬?dāng)辔病⒔^育去勢(shì)等。硬膜外麻醉除需注意給藥劑量、給藥速度、穿刺部位、針管長(zhǎng)度外，還應(yīng)特別注意針管應(yīng)位于硬膜外間隙內(nèi)。da Silva等[33]通過使用超聲成像來定位肥胖犬腰骶部硬膜外注射的針頭的插入點(diǎn)來進(jìn)行硬膜外注射。但硬膜外血管豐富，插針時(shí)易致其損傷，硬膜外阻滯時(shí)導(dǎo)管針誤入血管中或硬膜外腔靜脈叢可引起全身毒性反應(yīng)，注射難度較大，且無法對(duì)犬貓直接保定進(jìn)行麻醉，在實(shí)際操作中難度較大。因此在臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)肥胖犬貓綜合情況考慮是否采用硬膜外麻醉。

5 小結(jié)

肥胖激發(fā)犬貓?bào)w內(nèi)胰島素抵抗，并觸發(fā)免疫系統(tǒng)導(dǎo)致全身性的炎癥，且脂肪組織和麻醉劑之間相互作用，對(duì)大多數(shù)麻醉劑的代謝和藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生了重要的影響，使犬貓更容易受到麻醉劑的影響，加重了麻醉劑對(duì)犬貓的損傷。肥胖犬貓比正常體重犬貓的麻醉風(fēng)險(xiǎn)高。因此對(duì)肥胖犬貓進(jìn)行麻醉時(shí)，應(yīng)根據(jù)犬貓種類、年齡、性別、體況和手術(shù)需要等謹(jǐn)慎地選擇合適的麻醉方式和麻醉藥物。