胺碘酮臨床不良反應及其預防措施的研究進展*

陸宇華，趙婷婷，張彤彤，劉彥儒**

（1.上海市浦東醫(yī)院藥劑科，上海 201399；2.上海健康醫(yī)學院，上海 201399）

胺碘酮（amiodarone）是一種多功能Ⅲ類延長動作電位時程（APD）的抗心律失常藥物，具有多通道、多部位作用[1]，被認為是臨床上對抗室上性心動過速、心房顫動、心房撲動最有效且應用最廣泛的抗心律失常藥物之一[2]。然而，該藥物在臨床應用中可能會產(chǎn)生多種不良反應，具有涉及不同器官的高毒性特征[3]，且臨床發(fā)生不良反應的嚴重程度、時間、癥狀各不相同，深入了解胺碘酮的臨床不良反應具有重要意義。本研究旨在對胺碘酮的不良反應特點及相關預防措施進行綜述，為臨床安全用藥提供科學依據(jù)。

1 胺碘酮的不良反應及機制

Moroi MK等[4]對胺碘酮與安慰劑發(fā)生不良事件的數(shù)據(jù)進行匯總，發(fā)現(xiàn)胺碘酮發(fā)生不良反應的相對風險較高，主要原因是其脂溶性高，分布容積大（60 L/kg），易在肺、肝、腎、骨髓、心、脂肪等部位沉積。因此，在取得臨床療效的同時，無論口服還是靜脈用藥均可能導致不同程度肝損傷、緩慢型心律失常、肺間質(zhì)纖維化、角膜色素沉著、甲狀腺功能以及血象異常等不良反應。胺碘酮所致不良反應的作用機制可能與其在肝腎細胞中直接抑制24-脫氫膽固醇還原酶和依莫帕米結(jié)合蛋白酶的活性來阻斷膽固醇合成途徑有關，從而導致去甾醇在患者的細胞和血清中大量蓄積[5-6]。

1.1 肺毒性

胺碘酮誘導的肺毒性是最嚴重的不良反應之一，發(fā)生率在5%～15%，主要與藥物的總累積劑量、年齡、性別以及伴有其他并發(fā)癥息息相關。對于所有接受胺碘酮治療的患者來說，若出現(xiàn)新的或惡化的肺部癥狀，如干咳、氣短、不適、發(fā)熱、胸膜炎性胸痛等臨床表現(xiàn)和胸部X光片示新浸潤，都必須考慮肺毒性。通常來說，老年男性患者以及患有慢性阻塞性肺病和腎臟疾病的患者服用胺碘酮后所誘導的肺毒性風險較大[7]。因此，臨床使用藥物時更要注重這些患者肺毒性的發(fā)生風險，盡早預防監(jiān)測并及時采取相應措施，保證用藥安全。

胺碘酮誘導的肺毒性主要臨床類型有嗜酸性粒細胞性肺炎、慢性機化性肺炎、急性纖維蛋白機化性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺纖維化樣間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、彌漫性肺泡出血等[8-9]，發(fā)病機制可能與其代謝產(chǎn)物乙基胺碘酮進入肺部后對細胞內(nèi)磷脂轉(zhuǎn)化直接產(chǎn)生毒性作用有關[10]。在心胸外科手術中還可能會出現(xiàn)更嚴重的急性肺毒性，主要是急性呼吸窘迫綜合征，還有可能會誘發(fā)嚴重的肺纖維化，其機制主要是通過調(diào)節(jié)ERK1/2和p38 MAP通路誘導肺成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，增加肺成纖維細胞的增殖，導致伴有不同程度的肺損傷[11]。

1.2 肝毒性

肝毒性是胺碘酮最常見的不良反應，大約有25%使用胺碘酮的患者會出現(xiàn)一定程度的肝損害[12]。其臨床表現(xiàn)通常沒有明顯癥狀，但是血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶等肝臟生化指標會伴有不同程度的升高，因此可作為臨床診斷依據(jù)，尤其是血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶的上升對診斷藥物性肝損傷意義更大，其敏感性較高，而特異性較低[13]。

胺碘酮肝毒性的發(fā)生機制主要從三個方面考慮[14]：第一，藥物本身及其代謝產(chǎn)物的毒性。有研究證實[15]，胺碘酮可引起肝細胞線粒體毒性，主要通過影響β氧化及氧化磷酸化的解偶聯(lián)，抑制電子傳遞鏈上的復合酶，導致肝細胞損傷；胺碘酮及其代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮可以明顯抑制與肝臟代謝有關的P450同工酶，從而抑制胺碘酮在肝臟的代謝而增加其肝毒性；還通過基因干擾肝細胞的脂肪代謝，引起肝細胞受損。第二，藥物產(chǎn)生對患者的免疫介導反應。例如，心力衰竭患者常有肝臟的灌注不足，肝臟對胺碘酮的細胞毒性敏感性增加使這類患者發(fā)生肝毒性的概率增加。第三，靜脈用胺碘酮導致急性肝損傷與助溶劑聚山梨醇酯-80有一定的關系，該助溶劑對肝細胞膜有流化作用，會使細胞的滲透性增加，轉(zhuǎn)氨酶漏出；此外，會抑制ATP酶活性，影響載體P糖蛋白對胺碘酮的結(jié)合和運輸，還抑制細胞色素氧化酶P450同工酶CYP3A4，抑制胺碘酮在體內(nèi)的代謝，損害肝細胞；靜脈推注或快速靜脈滴注胺碘酮，會導致血壓及心率降低、抑制房室結(jié)傳導以及增加心房和心室不應期，最終可能會降低肝臟灌注量而進一步損害肝功能[16]。

1.3 皮膚

胺碘酮引起的皮膚變色是一種罕見的副作用，發(fā)生率小于10%，包括藥物的光敏性以及藍灰色皮膚變色[17-18]，發(fā)生機制似乎與紫外線輻射和氧自由基產(chǎn)生的活性代謝物有關。胺碘酮和去乙基胺碘酮的光毒性在與使用光溶血、植物血凝素刺激的淋巴細胞中的DNA合成抑制試驗以及最終殺死從小鼠腹膜液中獲得的巨噬細胞相關的體外試驗中得到證實[10]。

1.4 甲狀腺

胺碘酮是一種碘化苯并呋喃衍生物，結(jié)構類似于甲狀腺激素，含有約37%的有機碘[19]，其中大于10%在體內(nèi)以游離碘形式釋放，這些大量的碘化物會抑制甲狀腺激素的生物合成和釋放，導致甲狀腺功能減退。與甲狀腺毒癥相比，甲狀腺功能減退通常在碘充足的地區(qū)、女性、年齡較大的患者中發(fā)生率較高（6%），且發(fā)生較早，其機制很有可能是其對碘的抑制作用的敏感性增加，它抑制1型5′-脫碘酶活性，從而降低甲狀腺素（T4）向三碘甲狀腺原氨酸（T3）的外周轉(zhuǎn)化，導致T3的血清水平降低。

胺碘酮還會引起甲亢，其機制比甲減要復雜，主要表現(xiàn)為甲狀腺毒癥（Ⅰ型）和破壞性甲狀腺炎（Ⅱ型），Ⅰ型通常發(fā)生在異常的甲狀腺中，是碘誘導激素合成和釋放過多的結(jié)果，而Ⅱ型通常發(fā)生在沒有潛在甲狀腺疾病的患者中，兩種類型的流行率可能取決于環(huán)境碘攝入量[20]。

1.5 眼部

眼部改變是胺碘酮最常見的副作用，主要表現(xiàn)是角膜微沉積（發(fā)生率高達90%），其他還包括畏光、視覺模糊、視神經(jīng)病變或視神經(jīng)炎等[21]。其中角膜微沉積易被發(fā)現(xiàn)且對視力無影響，因此不需停藥；視神經(jīng)病變是一種較為罕見的副作用，其癥狀通常為雙側(cè)視神經(jīng)乳頭水腫[22]。

1.6 神經(jīng)毒性

神經(jīng)系統(tǒng)副作用的發(fā)生率為3%～30%，多發(fā)于老年患者，表現(xiàn)出近端和遠端肌肉無力、吞咽困難、共濟失調(diào)和多肌陣攣的臨床特征[23]，盡管其是一種罕見的并發(fā)癥，但對于具有相容癥狀的患者，應考慮神經(jīng)肌病。

1.7 心臟反應

胺碘酮由于其阻斷鉀通道的作用而延長QT間期，可能會導致危險的多形性室性心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)型室速[12]。因此，患有多種心臟基礎疾病患者，胺碘酮要慎用，要注重心律及心電圖QT間期的隨訪。對于胺碘酮相關的癥狀性心動過緩和/或QT間期延長的患者，異丙腎上腺素輸注是增加心率和縮短QT間期的首選藥物。

2 胺碘酮不良反應發(fā)生的影響因素及預防措施

2.1 藥物制劑因素及預防措施

胺碘酮對肝臟等系統(tǒng)的毒性，除藥物及其代謝產(chǎn)物本身的毒性作用外[15]，也與其注射劑所用溶劑聚山梨醇酯-80的毒性有一定的關系。因此，對于心律失常的患者，盡早轉(zhuǎn)換為口服制劑會降低肝毒性的風險。

2.2 機體因素及預防措施

胺碘酮不良反應以老年患者居多，集中于51～80歲。有研究表明[24]，胺碘酮導致急性肝損害性別差異較大，男女比例近2∶1，男性肝毒性易感性更高。因此，對于有房顫或輕微室性心律失常的老年患者，尤其是男性，如室性異位和非持續(xù)性室性心動過速，應優(yōu)先使用更安全的替代藥物。當老年患者需要持續(xù)使用胺碘酮治療時，應注意使用最低有效劑量[25]。

2.3 相互作用及預防措施

胺碘酮是一種強效的細胞色素P450酶和藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白的抑制劑，容易發(fā)生相互作用。如華法林主要經(jīng)CYP2C9代謝，而胺碘酮可抑制CYP2C9的活性，使華法林的清除率降低，導致凝血酶原時間和國際標準化比值增加[26]。研究發(fā)現(xiàn)[27]，在房顫患者中，地高辛-胺碘酮聯(lián)合治療比單獨使用地高辛的死亡率更高，可能是因為P-糖蛋白轉(zhuǎn)運系統(tǒng)受到胺碘酮的抑制，導致地高辛經(jīng)腎小管分泌減少，血藥濃度升高。因此，經(jīng)P450酶代謝和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運的藥物和胺碘酮聯(lián)合使用時應注意劑量的調(diào)整，必要時需密切監(jiān)測相關藥物的血藥濃度。

3 總結(jié)

胺碘酮臨床應用廣泛，但不良反應發(fā)生率高且危害嚴重。不良反應主要表現(xiàn)在肝臟、肺、皮膚、甲狀腺等系統(tǒng)，藥物因素、機體引物、相互作用等均會影響不良反應的發(fā)生發(fā)展，因此，對不良反應發(fā)生具有較高風險因素的患者應避免使用，或采取必要的干預措施，確保臨床用藥安全。