豬偽狂犬病病毒逃逸宿主天然免疫的新機制

豬偽狂犬病是由皰疹病毒科α 皰疹病毒亞科的偽狂犬病病毒（PRV）引起的急性傳染病，可引起包括豬在內(nèi)的多種家畜和野生動物發(fā)病，嚴重危害養(yǎng)豬業(yè)的發(fā)展。PRV 呈世界性分布，主要引起仔豬神經(jīng)癥狀和母豬繁殖障礙，并在宿主體內(nèi)建立持續(xù)性感染，極難清除。我國是偽狂犬病的高發(fā)頻發(fā)地區(qū)，特別是2011 年以來，PRV 突破了傳統(tǒng)疫苗的防護，產(chǎn)生了高致病的變異株，致使多數(shù)地區(qū)的不同規(guī)模豬場暴發(fā)豬偽狂犬病，給養(yǎng)豬業(yè)帶來嚴重的經(jīng)濟損失。2017 年以來，PRV 還陸續(xù)出現(xiàn)了感染人的報道，感染患者出現(xiàn)眼內(nèi)炎和急性腦炎，并有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，引起公共衛(wèi)生領(lǐng)域的關(guān)注。因此，深入研究PRV 的致病機理和免疫逃逸機制對于PRV 的有效防控具有重要意義。I 型干擾素（IFN-I）是宿主抵御病毒感染的第一道防線，而α 皰疹病毒也相應(yīng)地進化出多種機制來拮抗IFN-I 的抗病毒作用。IFN 主要是通過誘導(dǎo)形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體STAT1/2/IRF9 轉(zhuǎn)錄上調(diào)一系列抗病毒因子來發(fā)揮抗病毒作用。

近期發(fā)表于《Journal of Virology》的研究論文，報道了PRV 通過編碼的早期蛋白EP0 對IFN 通路轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體的核心成員IRF9 進行轉(zhuǎn)錄抑制，從而下調(diào)細胞中IRF9 含量，阻礙IFN 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，促進病毒復(fù)制的天然免疫逃逸機制。

該研究首先發(fā)現(xiàn)干擾素α（IFNα）對PRV EP0 敲除株（PRV-ΔEP0）較PRV 野生株（PRV-WT）具更強的抑制作用，并且證明這種差異并不是主要由被IFNα 誘導(dǎo)上調(diào)且能被EP0 降解的重要抗病毒蛋白PML 所介導(dǎo)。為了闡明EP0 抑制IFNα 抗病毒作用的機制，該研究檢測了EP0 對IFNα 信號通路各環(huán)節(jié)的影響，發(fā)現(xiàn)EP0 雖然對上游信號通路沒有影響，但卻顯著降低了IRF9 的表達量以及IFNα 誘導(dǎo)下游抗病毒基因ISGs的轉(zhuǎn)錄和表達，進而證明IRF9 表達水平的降低是EP0 抑制IFNα 轉(zhuǎn)錄上調(diào)抗病毒基因的主要原因。最后，該研究解析了EP0 降低IRF9 表達水平的分子機制，發(fā)現(xiàn)EP0 雖然與其同源蛋白人單純皰疹病毒I 型編碼的即早期蛋白ICP0 一樣具有誘導(dǎo)宿主蛋白降解的能力，但EP0 降低IRF9 的機制并不是通過蛋白質(zhì)降解，而是通過轉(zhuǎn)錄抑制，而且該活性是由功能不明確的C-端介導(dǎo)完成。

α 皰疹病毒在宿主體內(nèi)建立持續(xù)感染與其進化出多重天然免疫逃逸機制有密切關(guān)系，因此深入研究PRV 逃逸宿主天然免疫應(yīng)答機制對研制不在體內(nèi)建立持續(xù)感染的新型疫苗具重要意義。該實驗室近年來一系列研究表明PRV 可通過編碼的多個蛋白對IFN信號通路多個節(jié)點進行抑制，從而達到對IFN 介導(dǎo)抗病毒作用的有效抑制。該研究進一步發(fā)現(xiàn)和闡明了PRV 早期蛋白EP0 對IFN 通路核心蛋白IRF9 的轉(zhuǎn)錄抑制作用，對全面揭示PRV 逃逸宿主天然免疫的分子機制，豐富IFN 信號調(diào)控及抗病毒機制的認識，以及PRV的有效防控均具有重要意義。