小細胞肺癌精準治療進展

(青島大學附屬醫(yī)院腫瘤精準醫(yī)學中心，山東 青島 266061)

肺癌是我國發(fā)病率最高的腫瘤，也是腫瘤患者死亡的主要原因之一[1-2]。根據(jù)病理組織學類型的不同，肺癌主要分為兩類：非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。SCLC具有惡性程度高、侵襲性強、發(fā)展快以及預后差等特點[3-4]。盡管SCLC僅占所有肺癌發(fā)病率的10%～15%，但2/3以上的SCLC患者在確診時就已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移[5]。SCLC患者中，只有少數(shù)局限期患者有手術(shù)機會，因此以鉑類為基礎(chǔ)的化療仍然是大多數(shù)SCLC患者首選的一線治療方案[6-7]。SCLC對放化療非常敏感，放化療后病灶很快縮小但患者往往短期內(nèi)復發(fā)，如廣泛期小細胞肺癌(extensive stage-small cell lung cancer, ES-SCLC)患者的2年生存率不足5%[8-9]。近20年來，國內(nèi)外臨床研究在提高SCLC患者總生存期(OS)方面沒有獲得突破性進展[10]。

當然，隨著腫瘤精準醫(yī)學的快速發(fā)展，SCLC無藥可用的困境正在改變。在免疫治療領(lǐng)域，程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗的出現(xiàn)，改變了SCLC一線治療的歷史；程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑納武利尤單抗率先填補了SCLC免疫治療的空白，緊隨其后的是帕博利珠單抗，兩者在后線治療領(lǐng)域取得了令人滿意的效果。在分子靶向治療領(lǐng)域，安羅替尼給SCLC患者的后線治療帶來了新的希望；阿帕替尼、奧拉帕利的臨床試驗也正在如火如荼地進行中。本文就SCLC在免疫治療和靶向治療的新進展作一綜述，希望能夠為更多的SCLC患者提供新的治療選擇。

1 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑是針對免疫檢查點(PD-1、PD-L1、CTLA-4等)研發(fā)的單抗類藥物，其主要作用是通過阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，激活T淋巴細胞的特異性殺傷功能，達到抗腫瘤目的。

1.1 阿替利珠單抗

阿替利珠單抗是一種高親和力的人源化單克隆免疫球蛋白G1(IgG1)抗體[11]，能夠與PD-L1特異性結(jié)合，同時阻止PD-L1與PD-1、B7-1的結(jié)合，并且還能夠激活T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用[12-13]。同時，阿替利珠單抗的Fc段結(jié)構(gòu)域經(jīng)過修飾，避免了抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用發(fā)生，阻止表達PD-L1的活化T細胞被殺傷[14]。

基于IMpower133臨床試驗的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2019年3月19日批準阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于ES-SCLC的一線治療。在IMpower133研究中，來自21個國家的403例患者被隨機分為阿替利珠單抗組和安慰劑組，比例為1∶1。經(jīng)13.9個月中位隨訪時間，阿替利珠單抗組的中位OS達到12.3個月(95%CI=10.8～15.9)，比安慰劑組大約延長2個月，打破了ES-SCLC患者平均OS小于1年的記錄。中位無進展生存期(PFS)方面，阿替利珠單抗組5.2個月(95%CI=4.4～5.6)，安慰劑組4.3個月(95%CI=4.2～4.5)[15]。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會上更新的IMpower133研究結(jié)果顯示，中位隨訪22.9個月后，阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療ES-SCLC可持續(xù)改善患者OS和PFS，并且18個月的總生存率阿替利珠單抗組明顯優(yōu)于對照組(阿替利珠單抗組34%，安慰劑組21%)[16]。阿替利珠單抗成為了第一個獲批ES-SCLC一線治療的免疫檢查點抑制劑，并于2020年2月13日正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準后在中國上市，為SCLC患者的治療帶來了曙光。

1.2 度伐利尤單抗

度伐利尤單抗也是一種靶向于PD-L1的人源化IgG1單克隆抗體[17-18]。CASPAIN是一項隨機、開放性的Ⅲ期臨床研究，該研究將未接受過治療的805例ES-SCLC患者以1∶1∶1的比例隨機分為度伐利尤單抗+順鉑/卡鉑+依托泊苷組、度伐利尤單抗+Tremelimumab+順鉑/卡鉑+依托泊苷組，以及順鉑/卡鉑+依托泊苷組。2019年9月，在巴塞羅那世界肺癌大會(WCLC)上報告的CASPAIN臨床試驗結(jié)果顯示，與標準方案(順鉑/卡鉑+依托泊苷)相比，接受度伐利尤單抗治療的患者(度伐利尤單抗+順鉑/卡鉑+依托泊苷)生存期更長，其中位OS達到了13.0個月(95%CI=11.5～14.8)，而標準化療方案中位OS僅為 10.3個月(95%CI=9.3～11.2)[19]。這一結(jié)果比阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案OS又延長了0.7個月。2020年V2版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南將度伐利尤單抗+順鉑/卡鉑+依托泊苷列入SCLC一線治療1類證據(jù)，作為優(yōu)選方案。2020年3月30日度伐利尤單抗經(jīng)FDA批準成為第二款一線治療ES-SCLC的PD-L1抑制劑，繼阿替利珠單抗之后，再次證實了PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療SCLC的有效性。

1.3 納武利尤單抗

CheckMate032研究是一項多中心、開放性的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期實體瘤的安全性和療效，其主要終點為客觀緩解率(ORR)[20]。研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗單藥治療復發(fā)性SCLC的ORR為11.9%(95%CI=6.5～19.5)，且這一結(jié)果與PD-L1表達水平是否大于1%無關(guān)[21]。該試驗擴展隊列的最新初步數(shù)據(jù)顯示出，接受聯(lián)合治療(納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹木單抗3 mg/kg)的患者1年總生存率為43%，而接受納武利尤單抗單藥治療的患者1年總生存率為33%[22]。進一步數(shù)據(jù)表明，腫瘤突變負荷可能是評估患者是否會對納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗治療產(chǎn)生反應(yīng)的生物標志物[23]。依據(jù)CheckMate032的研究結(jié)果，NCCN指南已將PD-1單抗納武利尤單抗單藥療法或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗療法作為初次治療后6個月內(nèi)或更短時間內(nèi)復發(fā)的SCLC患者的二線治療2A級別的推薦方案。2018年8月16日，納武利尤單抗獲批SCLC三線治療適應(yīng)證，成為首個獲得FDA批準的SCLC三線免疫治療方案。然而2018年10月12日美國百時美施貴寶公司卻宣布其Ⅲ期臨床試驗CheckMate331失敗。與化療方案相比，納武利尤單抗單藥二線治療SCLC未能延長患者的OS。

1.4 帕博利珠單抗

同為PD-1抑制劑，帕博利珠單抗在SCLC后線治療領(lǐng)域同樣表現(xiàn)優(yōu)異。多隊列Ⅰb期臨床研究Keynote028旨在評估帕博利珠單抗在PD-L1表達陽性的晚期實體瘤患者中的安全性和有效性。盡管先前的研究表明PD-L1在SCLC當中的表達水平比較低[24]，但是Keynote028研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1表達陽性的SCLC患者的ORR為33.3%(95%CI=15.6%～55.3%),患者中位PFS為1.9個月(95%CI=1.7～5.9)，中位OS為9.7個月(95%CI=4.1～未達到)[25]。后續(xù)的Ⅱ期臨床試驗Keynote158研究同時納入了PD-L1陽性和陰性的患者，共64例SCLC患者每3周接受帕博利珠單抗200 mg進行治療，經(jīng)過7.7個月中位隨訪時間后患者總體ORR為19.3%，中位OS達7.7個月(95%CI=5.2～10.1)，中位PFS為2.0個月(95%CI=1.9～2.1)。帕博利珠單抗單藥治療在接受過兩種或兩種以上方案治療的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCLC患者中表現(xiàn)出了良好療效，且反應(yīng)持久[26]?；谶@一結(jié)果，2019年6月FDA批準了帕博利珠單抗作為SCLC三線及以上治療的標準治療選擇。

2 分子靶向治療

分子靶向治療是根據(jù)分子水平上靶點的不同，以病變細胞為靶點，精準殺傷腫瘤細胞的治療方式。

2.1 抗血管生成藥物——安羅替尼

安羅替尼是由我國正大天晴公司自主研發(fā)的小分子多靶點口服酪氨酸激酶抑制劑[27]。2019年8月30日，國家藥品監(jiān)督管理局宣布，安羅替尼新適應(yīng)證獲批，用于三線治療SCLC。ALTER1202是一項隨機、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床試驗，共納入了120例至少接受過兩種化療方案且至少有一個可測量病灶的晚期SCLC患者。所有患者隨機分為安羅替尼組(82例)和安慰劑組(38例)，患者在治療的第1～14天口服安羅替尼或安慰劑，然后停藥7 d，以21 d為一個治療周期。觀察的主要終點為PFS，次要終點為OS、ORR、疾病控制率、安全性和耐受性。2018年9月的WCLC上，程穎教授口頭報告了安羅替尼的初步研究結(jié)果，安羅替尼組中位PFS較安慰劑組延長3.4個月(4.1個月vs. 0.7個月)，降低了81%的疾病進展風險[28]。2019年ESMO上更新的數(shù)據(jù)顯示安羅替尼組中位OS較安慰劑組延長了約2.4個月(7.3個月vs. 4.9個月)，且沒有新的不良反應(yīng)發(fā)生。亞組分析顯示，即使是經(jīng)多線治療后的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者也有從安羅替尼治療中獲益的趨勢。ALTER1202顯示了安羅替尼在SCLC三線及以上治療的突出療效，開創(chuàng)了國產(chǎn)靶向藥物治療SCLC的先河。

抗血管生成藥物在抗腫瘤治療的同時，還能逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，提高免疫檢查點抑制劑的療效，發(fā)揮增效作用[29]。為了解決靶向治療繼發(fā)性耐藥的難題，提高免疫治療抗腫瘤療效，研究者正試圖將安羅替尼與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，進行臨床試驗，以探索SCLC治療的新方案。

2.2 抗血管生成藥物——阿帕替尼

2014年12月13日，中國自主研制的用于治療晚期胃癌的小分子靶向藥物“甲磺酸阿帕替尼片”在獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準以后上市[30]。一些NSCLC、肝癌、結(jié)直腸癌和其他腫瘤的臨床研究也顯示，阿帕替尼毒副作用小，病人耐受性好[31-32]。然而，阿帕替尼在治療SCLC效果方面，仍然缺乏證據(jù)，還需進一步深入研究。

另外，一項多中心的、前瞻性的Ⅱ期臨床研究(NCT02945852)結(jié)果顯示，對于二線或者三線化療后復發(fā)的ES-SCLC患者，阿帕替尼單藥治療效果良好。截至2018年11月15日，意向治療人群共40例患者中7例(17.5%)獲得客觀緩解，患者的中位PFS為3.0個月，OS為5.8個月，進一步行阿帕替尼單藥治療SCLC的Ⅲ期臨床試驗是必要的[33]。

2.3 PARP抑制劑——奧拉帕利

PARP抑制劑通過阻礙DNA損傷修復機制促進腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤的效果[34]。奧拉帕利作為PARP抑制劑之一，已被批準用于晚期卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌等癌癥的治療[35-36]。替莫唑胺被認為是復發(fā)性SCLC標準治療的可選方案之一，但是其單藥治療的作用有限，中位緩解持續(xù)時間只有3.5個月[37]。奧拉帕利和替莫唑胺聯(lián)合治療SCLC，可能具有顯著的抗腫瘤效果。中位隨訪7.1個月后，患者的ORR約為41.7%(20/48)，中位PFS為4.2個月(95%CI=2.8～5.7)，中位OS為8.5個月(95%CI=5.1～11.3)，奧拉帕利和替莫唑胺聯(lián)合方案顯示出驚人的療效和良好的臨床預后[38]。該研究結(jié)果表明，奧拉帕利與替莫唑胺聯(lián)合用于復發(fā)性SCLC，可能成為一種有前景的治療方法。

2.4 Rova-T靶向治療

δ樣蛋白3(DLL3)在大多數(shù)SCLC腫瘤細胞中呈高表達[39]，該蛋白參與調(diào)控Notch信號通路[40]。Rova-T是一種新型抗體耦聯(lián)藥物，能夠特異性識別腫瘤細胞表面的DLL3蛋白，利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤細胞[41]。這一藥物一度被腫瘤界認為是打破SCLC靶向治療僵局的革命性藥物[42]。然而，2019年8月29日，被美國艾伯維公司寄予厚望的Rova-T臨床研究卻宣告失敗，因為與安慰劑對照組相比，接受Rova-T治療的患者缺乏生存益處[43]。Rova-T的三線治療雖然失敗了，但針對DLL3這一靶點的其他藥物正在研究中。

3 總結(jié)與展望

如今，SCLC多年以來無藥可用的困境正在發(fā)生改變，免疫治療在一定程度上為SCLC的治療指明了前進的方向。然而在今后仍需要大量的研究，進一步確定有效的生物標記物，以篩選適合免疫治療的人群。在靶向治療方面，治療SCLC的道路依然坎坷。由于SCLC遺傳變異復雜，僅依靠單一靶向藥物作用于某個靶點，很難控制腫瘤的進展。積極研究SCLC分子生物學特征，并篩選有效的驅(qū)動基因，可能會為SCLC靶向治療開辟新的方向。將靶向治療與免疫治療、化療聯(lián)合應(yīng)用，也許將成為SCLC更好的治療方案。SCLC的精準治療依然任重而道遠，聯(lián)合治療終將是未來的方向。相信在不久的將來，隨著免疫治療、分子靶向治療方法的改進及新型化療藥物的不斷研發(fā)，將拓寬SCLC精準治療的道路，從而改變SCLC患者的命運。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻：張曉春進行了研究的設(shè)計；張鳳、姜曼、周娜和秦康參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byZHANGXiaochun. The manuscript was drafted and revised byZHANGFeng,JIANGMan,ZHOUNa, andQINKang. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.