寒冷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化影響的研究進(jìn)展

王子卓，耿運(yùn)玲，吳圣賢，杜雅薇

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜沉積形成纖維或粥樣斑塊，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚、變硬，管腔狹窄，彈性減弱，并可導(dǎo)致缺血、血管破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥的一種動(dòng)脈硬化性疾病，是多種心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，更是導(dǎo)致全球心腦血管疾病高發(fā)病率、高死亡率的主要原因[1-2]，嚴(yán)重危害人類健康。AS是多種因素共同作用的結(jié)果，其病因尚不完全清楚。AS病位在脈，可歸于中醫(yī)“脈痹”的范疇，其病機(jī)核心與“脈生痰核”密切相關(guān)[3]。《素問·痹論篇》云：“五臟皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其所合也?！泵}痹日久可傳變于五臟，傳于心為“胸痹”(冠心病)，傳于腦為“腦絡(luò)痹”(中風(fēng))。“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹”，寒邪是脈痹最重要的致病因素之一，其作用過程可歸結(jié)為“寒生濁邪”[4]?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云：“寒獨(dú)留則血凝泣?！焙啊爸魍础薄爸魇找薄昂阅郎钡忍攸c(diǎn)均與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。明確寒邪侵襲對(duì)于AS的影響有助于其臨床預(yù)防與治療，是當(dāng)前研究中需重點(diǎn)關(guān)注的問題。

大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冷空氣或季節(jié)性、地域性寒冷可導(dǎo)致人群中心腦血管疾病的發(fā)生率顯著升高[5-6]，因此，所致死亡率也有所增加[7-8]，說明寒冷與心腦血管事件的發(fā)生具有一定相關(guān)性。既往研究將這種聯(lián)系歸因于寒冷所致的血壓升高，但并不能解釋許多未檢測(cè)到血壓升高的病例。有研究指出在冷空氣導(dǎo)致溫度下降期間，由血壓變化引起的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可能更大，而在冷空氣暴露之后，由AS引起的風(fēng)險(xiǎn)可能更大[9]。近年來，許多學(xué)者將關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)移到寒冷對(duì)AS發(fā)生、發(fā)展的影響，并發(fā)現(xiàn)寒冷對(duì)血脂與脂肪組織、炎癥等AS相關(guān)因素均有一定影響。

1 寒冷對(duì)AS相關(guān)因素的影響

關(guān)于AS的形成有多種假說，其病理學(xué)特征為多種因素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，釋放相關(guān)細(xì)胞因子，吸引單核-巨噬細(xì)胞浸潤至內(nèi)膜下吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞增殖遷移并形成新生內(nèi)膜。AS發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)因素很多，其中，脂質(zhì)與炎癥的作用較為突出。

1.1 寒冷對(duì)血脂、脂肪組織與AS的影響 研究普遍認(rèn)為，脂質(zhì)代謝紊亂、血脂異常是AS發(fā)生過程中的關(guān)鍵因素，富含膽固醇的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和多種脂蛋白均與AS的發(fā)展密切相關(guān)[10]。LDL氧化可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)黏附分子、生長因子等表達(dá)，使血液中的脂質(zhì)易沉積在內(nèi)膜下，募集的巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)產(chǎn)生泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致AS斑塊形成。高脂血癥是AS的重要危險(xiǎn)因素之一。早在1957年，Sellers等[11]就報(bào)道了在低溫暴露下的大鼠冠狀動(dòng)脈發(fā)生脂質(zhì)樣變，且寒冷條件下高脂飲食喂養(yǎng)大鼠AS的發(fā)生率有所增加，提示寒冷與AS脂質(zhì)代謝有相關(guān)性。大量流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，人群中冬季血脂水平與夏季相比顯著升高[12-13]。巴西坎皮納斯州大學(xué)醫(yī)學(xué)博士Filipe及其團(tuán)隊(duì)在2008年—2010年采集了22.7萬名居民的血液樣本，發(fā)現(xiàn)與夏季相比，受試者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>130 mg/dL(3.38 mmol/L)的發(fā)生率在冬季平均增加8%。以上結(jié)果表明寒冷可以升高人體血脂水平，但未闡明具體機(jī)制。

有研究認(rèn)為寒冷導(dǎo)致血脂升高與寒冷刺激下的脂肪組織降解有關(guān)，且肥胖是AS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，也提示了脂肪組織與AS可能存在相關(guān)性。人體脂肪組織包含白色脂肪組織(WAT)和棕色脂肪組織(BAT)兩種。其中，WAT以儲(chǔ)能為主，可將機(jī)體過剩的能量以三酰甘油(TG)的形式儲(chǔ)存在體內(nèi)。BAT則主要通過線粒體解耦聯(lián)蛋白-1 (UCP-1)來發(fā)揮產(chǎn)熱和消耗能量的作用[15]。WAT可通過多重機(jī)制向BAT轉(zhuǎn)化，這一過程稱之為“棕色化”。寒冷可以激活BAT，并促進(jìn)WAT棕色化[16]，已知脂肪動(dòng)員過程與機(jī)體糖脂代謝密切相關(guān)[17]，進(jìn)一步說明了冷刺激下血脂升高與脂肪組織產(chǎn)熱代謝的相關(guān)性。Dong等[18]通過實(shí)驗(yàn)證明寒冷可以加重載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠AS病變，是由于寒冷激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，作用于β3腎上腺素能受體，活化BAT并促進(jìn)WAT棕色化，從而改變UCP-1表達(dá)，提高脂降解速率及血漿總膽固醇(TC)、LDL-C水平，促進(jìn)AS斑塊增生和不穩(wěn)定。

此外，血管周圍脂肪(PVAT)被證明與AS發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。PVAT是貼近血管外膜的脂肪層，健康條件下PVAT具有舒張血管的作用和脂肪酸緩沖能力，對(duì)血管功能有益；而功能失調(diào)的PVAT會(huì)釋放高水平促炎性脂肪因子“由外而內(nèi)”促進(jìn)AS的發(fā)展[19]。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輕度冷暴露能夠使小鼠PVAT中mitoNEET基因表達(dá)升高[20]，增強(qiáng)PVAT的產(chǎn)熱功能并使炎性基因顯著下調(diào)，局部炎癥減輕，TC及TG水平下降，減輕AS病變程度[21]。寒冷對(duì)PVAT的功能具有一定程度的改善作用，PVAT有望成為心血管疾病防治的新靶點(diǎn)。

1.2 寒冷對(duì)炎癥與AS的影響 AS并不是單純的脂質(zhì)沉積，也是一種慢性炎癥過程，炎癥與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，貫穿AS的各個(gè)階段。在AS早期，炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后表達(dá)多種黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，遷移至內(nèi)膜下，變?yōu)榫奘杉?xì)胞攝取氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)后形成泡沫細(xì)胞，吞噬脂質(zhì)。在隨著炎癥進(jìn)展生成的生長因子和細(xì)胞因子的作用下，平滑肌細(xì)胞由中膜遷移至內(nèi)膜并大量增生，產(chǎn)生間質(zhì)膠原以維持斑塊的穩(wěn)定。隨著炎癥不斷加重，內(nèi)皮細(xì)胞死亡，激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)降解間質(zhì)膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，AS斑塊破裂。目前，臨床用于防治AS的藥物如他汀類也被證明具有抗炎作用[22]，進(jìn)一步證明了炎癥與AS的相關(guān)性。

寒冷可以使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，炎癥相關(guān)細(xì)胞因子是機(jī)體重要的免疫因子，應(yīng)激狀態(tài)下可直接產(chǎn)生且瞬間升高。研究表明冷暴露能夠刺激白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎性細(xì)胞因子水平升高[23-24]，從而加重炎癥反應(yīng)。有臨床試驗(yàn)也證明了冬季寒冷刺激會(huì)增加急性心肌梗死病人促炎因子TNF-α、IL-6、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)的表達(dá)，使炎癥反應(yīng)活躍[25]。鄭曉慧[26]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，寒冷可導(dǎo)致多種炎性因子表達(dá)升高，AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞增多，結(jié)構(gòu)改變，不穩(wěn)定性增加，加重AS病變。寒冷可通過加重炎癥反應(yīng)促進(jìn)AS發(fā)展。

此外，寒冷還可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)對(duì)AS產(chǎn)生影響。近年來，許多研究提出了ERS在AS進(jìn)展中的作用。ERS是指在各種刺激因素作用下，未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白聚積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，同時(shí)存在細(xì)胞內(nèi)Ca2+代謝紊亂。ERS的發(fā)生與細(xì)胞的適應(yīng)、損傷和凋亡有關(guān)，同時(shí)還參與脂代謝異常和炎癥反應(yīng)，與促進(jìn)AS的多種全身和動(dòng)脈壁因素相關(guān)[27]。間斷冷暴露可以使ERS的標(biāo)志性蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)的表達(dá)及c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化均顯著增高[28]，其中CHOP通路已被證實(shí)在不穩(wěn)定斑塊中表達(dá)升高，證明了寒冷對(duì)ERS的影響，并可能通過該途徑進(jìn)一步促進(jìn)AS發(fā)展。

2 不同冷暴露方式對(duì)AS的影響

現(xiàn)有研究中存在多種不同的冷暴露方式，根據(jù)其時(shí)間、形式不同可分為急性冷暴露(一次性短期暴露)、間斷冷暴露(長期內(nèi)重復(fù)進(jìn)行短期暴露)和持續(xù)冷暴露(長期不間斷暴露)3種。不同冷暴露方式對(duì)AS影響不盡相同，故在此進(jìn)行分類討論。

2.1 急性冷暴露對(duì)AS及其相關(guān)因素的影響 研究者通過相關(guān)人群的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)急性冷暴露可以顯著激活人體BAT，提高代謝率[29]。同時(shí)，急性冷暴露后人體的血脂及血壓都有一定程度上升[30]。急性冷暴露下IL-2、IL-6、TNF-α等促炎性因子水平均升高[24]，從而可能加重炎癥反應(yīng)。急性冷暴露可以激活BAT、升高血脂、血壓，并提高炎性因子水平，并有可能由此影響AS病變，但由于作用時(shí)間較短，目前暫時(shí)沒有證據(jù)表明急性冷暴露會(huì)對(duì)AS發(fā)展進(jìn)程產(chǎn)生影響，仍需進(jìn)一步探究。

2.2 間斷冷暴露對(duì)AS及其相關(guān)因素的影響 間斷冷暴露對(duì)AS的影響表現(xiàn)在多個(gè)方面。首先，間斷冷暴露可以作用于脂肪組織并促進(jìn)BAT活化，提高代謝率[31]。而研究者通過將20周間歇冷刺激家兔與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，冷應(yīng)激組血脂(TC、TG、LDL)無明顯改變，但ox-LDL、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-8等炎性因子表達(dá)升高，同時(shí)間斷冷暴露導(dǎo)致AS內(nèi)巨噬細(xì)胞增多，結(jié)構(gòu)改變，不穩(wěn)定性增加，AS病變加重[26]。間斷冷暴露還會(huì)破壞MMPs和其抑制劑之間的平衡，引起AS斑塊內(nèi)膠原含量減少，削弱AS斑塊纖維帽，造成易損斑塊的形成，導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生[32]?？傊?，間歇冷暴露能夠激活BAT，增強(qiáng)免疫炎癥反應(yīng)，改變AS斑塊結(jié)構(gòu)，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成，從多方面加重AS病變。

2.3 持續(xù)冷暴露對(duì)AS及其相關(guān)因素的影響 隋文海[33]通過對(duì)ApoE-/-小鼠進(jìn)行不同溫度下的8周持續(xù)冷暴露后發(fā)現(xiàn)，持續(xù)冷暴露同樣可以作用于脂肪組織，促進(jìn)WAT棕色化，提高脂降解率并升高血脂水平，并且增加AS斑塊面積與不穩(wěn)定斑塊，顯著加重AS病變。在炎癥反應(yīng)方面，持續(xù)冷暴露與急性冷暴露表現(xiàn)出的影響并不相同。急性冷暴露可以升高相關(guān)促炎因子，而隨著冷暴露時(shí)間的延長，TNF-α、IL-2和IL-4的含量變化則呈下調(diào)趨勢(shì)，逐漸向?qū)φ战M靠攏，研究者認(rèn)為這是由于隨著應(yīng)激時(shí)間的延長，細(xì)胞免疫向體液免疫漂移，促炎癥細(xì)胞因子向抗炎癥細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化，機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫并刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)在30 ℃熱中性環(huán)境中生活的小鼠會(huì)比22 ℃產(chǎn)生更多促炎因子，促進(jìn)代謝性炎癥，并可能引發(fā)AS[34]。持續(xù)冷暴露對(duì)AS的影響存在促進(jìn)與抑制兩種不同觀點(diǎn)，其差異可能與冷暴露溫度相關(guān)，極低溫度會(huì)導(dǎo)致AS加重，而輕度寒冷條件下則可能相反。

3 中醫(yī)寒邪與脈痹

3.1 寒邪導(dǎo)致脈痹的病因病機(jī) 冷暴露屬于中醫(yī)理論中“寒”的范疇，具有豐富的內(nèi)涵。自然狀態(tài)下的“寒”即寒氣，屬自然界六氣之一，為冬令主氣。若寒氣太過，或本有正氣虧虛時(shí)，易侵犯人體，即為寒邪。脈痹的病因較為復(fù)雜，有內(nèi)因、外因之分，多內(nèi)外相合為病，其中尤以寒邪之主?！夺t(yī)學(xué)類聚》認(rèn)為“寒者，天地殺厲之氣，中傷于人，不急治之，隨經(jīng)傳遍，生死存之，旬日可見，是以古人謂之大病。”寒為陰邪，易傷陽氣，可致陽氣被遏，運(yùn)化無權(quán)，血脈拘攣，氣血凝滯，發(fā)為脈痹?！懊}痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心”，脈痹形成后復(fù)感寒邪可發(fā)為胸痹，傳于腦絡(luò)可發(fā)為中風(fēng)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》曰：“寒氣生濁，熱氣生清”。寒氣影響氣機(jī)升降出入，氣血運(yùn)行不暢，水谷精微代謝異常，產(chǎn)生痰飲瘀血等病理產(chǎn)物即為濁邪，變生濁病[4]，即“寒氣生濁”。AS斑塊的形成及其相關(guān)高脂血癥等均具有濁病的特點(diǎn)，可歸于血濁[35]。在健康狀態(tài)下，適當(dāng)?shù)暮畾獗┞犊梢约せ钛懈嘀紵?，降低血脂；但若寒氣暴露超過了人體能夠調(diào)節(jié)的范圍，或自身存在代謝缺陷或異常，無法調(diào)節(jié)機(jī)體適應(yīng)寒冷，變生寒邪、濁邪，就會(huì)導(dǎo)致脈痹的發(fā)生[36]。由此可見，寒氣暴露的程度可能決定了疾病的發(fā)展方向，這與以上探討的冷暴露方式的差異不謀而合。

3.2 外寒與內(nèi)寒對(duì)脈痹的影響 中醫(yī)理論中“寒”可分為內(nèi)寒與外寒?！毒霸廊珪酚醒裕骸胺埠≈捎谕庹?，或由風(fēng)寒以傷形，或由生冷以傷臟；其由于內(nèi)者，或由勞欲以敗陽，或由稟賦之氣弱”。外寒即六淫之寒邪，寒從外受，根據(jù)感邪方式不同又有傷寒、中寒之別；內(nèi)寒為內(nèi)生五邪之一，陽氣虛衰，寒從中生，又稱“虛寒”。前文所論及冷暴露可歸于外寒，《傷寒論·傷寒例》曰：“其傷于四時(shí)之氣， 皆能為病， 以傷寒為毒者， 以其最成殺厲之氣也?！薄鹅`樞·百病始生第六十六》有言：“卒然外中于寒，若內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里，著而不去，而積皆成矣?！比梭w外受寒邪，客于血脈，可致脈管拘攣，氣血運(yùn)行不暢，臟腑功能失調(diào)，痰濁瘀阻，凝于脈中，發(fā)為脈痹[37]。當(dāng)代學(xué)者用間斷冷暴露的方法對(duì)大鼠進(jìn)行造模，成功制備了具有心腦血管疾病多見的寒凝血瘀證癥狀的動(dòng)物模型[38]。若持續(xù)感寒，可致寒邪稽留脈中，如《素問·舉痛論》：“寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛?！?/p>

若臟腑功能失調(diào)，陽氣虛衰，則寒自內(nèi)生，即為內(nèi)寒。人體陽氣主溫煦，陽氣充足方能制約陰寒之氣。若陽氣不足， 其溫?zé)嶂詼p退， 鼓舞之力衰弱， 陽不制陰，寒邪內(nèi)生。陽氣無力推動(dòng)，血行不暢，陰液輸布失常，痰濁凝滯脈中，亦可致脈痹。但“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨(dú)傷人”，臨床上外寒與內(nèi)寒常相合為病，《太平圣惠方》中云：“風(fēng)寒之氣客于肌膚，初始為痹，復(fù)傷陽經(jīng)，隨其虛處而停滯，與血?dú)庀嗖！焙皩?duì)脈痹的影響與機(jī)體自身陽氣是否充足密切相關(guān)。若素體陽虛內(nèi)寒，突受寒氣，則易感邪發(fā)病。

3.3 寒邪導(dǎo)致脈痹的防治 寒邪致病多見于冬季，與四時(shí)氣候變化密切相關(guān)?！秲?nèi)經(jīng)》記載“故智者之養(yǎng)生也，必順?biāo)臅r(shí)而適寒暑?！薄按合酿B(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰?！薄疤撔百\風(fēng)，避之有時(shí)?！币A(yù)防脈痹的發(fā)生，首要順應(yīng)四時(shí)，養(yǎng)生防病，避免寒邪的侵襲，同時(shí)要固護(hù)自身陽氣，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，若脈痹已成，在治療方面可適用溫陽散寒之法，仲景治療由脈痹傳變所致的胸痹之寒凝血瘀證，以其胸陽不振，陰寒內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，治以瓜蔞薤白半夏湯或枳實(shí)薤白桂枝湯等溫?zé)犰詈畡?。李可提倡維護(hù)人體陽氣，善于使用大量扶陽散寒方藥救治心腦血管疾病、腫瘤等重大疾病[39]?，F(xiàn)代臨床運(yùn)用溫陽化瘀法在AS斑塊治療方面也取得了較好療效[40]，說明了溫陽散寒在脈痹治療中的重要性。但需注意辛溫發(fā)散之品不可過用、久用，當(dāng)中病即止，以防耗散太過傷及正氣。

4 小結(jié)與展望

寒冷，即中醫(yī)“寒邪”，是AS重要的致病因素，冬季臨床心腦血管事件的高發(fā)提示了寒冷與AS相關(guān)。寒冷對(duì)AS發(fā)生發(fā)展的影響機(jī)制較為復(fù)雜，與脂質(zhì)、炎癥等多種因素相關(guān)。目前多數(shù)研究認(rèn)為寒冷會(huì)通過上述途徑促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展，但也有部分研究提示其對(duì)AS的防治具有積極意義，這種差異的形成可能與冷暴露的方式、溫度、時(shí)間不同有關(guān)，輕度冷暴露可能有益于AS，而隨著溫度降低則會(huì)產(chǎn)生不利影響，要得出更具臨床參考價(jià)值的結(jié)論，還需要進(jìn)一步深入研究，為中西醫(yī)結(jié)合防治AS相關(guān)疾病提供新思路。