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    自身免疫性垂體炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-25 16:14:40陳曉依趙靖宇陳樹春
    罕少疾病雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:垂體免疫性多態(tài)性

    陳曉依 趙靖宇 陳樹春

    1.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院 (河北 張家口 075000)

    2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 (河北 石家莊 050051)

    3.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院 (河北 唐山 063210)

    自身免疫性垂體炎(Autoimmune hypophysitis,AH)是一種由自身免疫介導(dǎo)的腦垂體慢性炎癥,有原發(fā)性和繼發(fā)性兩種形式。原發(fā)性垂體炎是指由于未知病因?qū)е碌木窒抻诖贵w及鄰近組織的炎癥;而繼發(fā)性垂體炎是由明確病因或垂體受累引發(fā)的垂體炎癥,同時(shí)伴有更廣泛的已知全身性疾病[1]。原發(fā)性垂體炎按照病理類型分為淋巴細(xì)胞性垂體炎(Lymphocytic hypophysitis,LYH)、肉芽腫性垂體炎(Granulomatous hypophysitis,GHy)、黃瘤病性垂體炎(Xanthomatous hypophysitis,XaHy)、IgG4相關(guān)性垂體炎(IgG4-related hypophysitis)、壞死性垂體炎和混合性垂體炎,其中最常見的是淋巴細(xì)胞性垂體炎[2]。近年來,報(bào)告的原發(fā)性垂體炎及相關(guān)的病例,包括由免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎(Immunotherapy induced hypophysitis,IH),數(shù)量日漸增長。隨著這些越來越多的數(shù)據(jù),越來越多聚焦在這些疾病的臨床表現(xiàn)、生化評估及影像學(xué)研究等方面[3]。然而,自身免疫性垂體炎仍然相對罕見,年發(fā)病率為1/900萬,且其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚[4]。現(xiàn)就自身免疫性垂體炎的潛在機(jī)制作一綜述,以幫助臨床醫(yī)生提高早期識別水平,加強(qiáng)對該疾病的診治,避免發(fā)生醫(yī)療事件,改善患者的生活質(zhì)量。

    1 淋巴細(xì)胞性垂體炎

    淋巴細(xì)胞性垂體炎(LYH)是原發(fā)性垂體炎最常見的形式。其特征是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤垂體腺,并可在浸潤累及部位的基礎(chǔ)上進(jìn)一步有特征性的表現(xiàn):垂體前葉(淋巴細(xì)胞性腺垂體炎,LAH)或垂體后葉(淋巴細(xì)胞性漏斗部神經(jīng)垂體炎,LINH),或垂體前后葉合并病變(淋巴細(xì)胞性全垂體炎,LPH)[5]。臨床表現(xiàn)上有很大的不同,從無癥狀的自我限制的情況到垂體激素水平不同程度低下、由于蝶鞍占位性病變所致顱神經(jīng)受損或更嚴(yán)重的并發(fā)癥,如腎上腺危象可危及生命。目前比較公認(rèn)的是該疾病主要病因在于自身免疫,但具體的發(fā)生機(jī)制尚不明確[6]。

    1.1 循環(huán)自身抗體接近半數(shù)的LYH患者常合并其他自身免疫性疾病,例如慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、乳糜瀉等[7]。自身免疫性疾病的共同點(diǎn)是靶器官的單核(主要是淋巴細(xì)胞)浸潤,最終造成靶器官結(jié)構(gòu)的損傷和功能紊亂。同樣常見的是循環(huán)自身抗體的存在,其數(shù)量遠(yuǎn)多于自身免疫性疾病,并且不斷被發(fā)現(xiàn)[8]。在自身免疫性垂體炎中報(bào)道了不同的 自身抗體,包括抗α-烯醇化酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、垂體特異性因子(PGSF)1和2、分泌顆粒素2、ACTH、TSH、GH、絨毛膜生長抑素和促腎上腺皮質(zhì)激素特異性轉(zhuǎn)錄因子(TPIT)等的垂體抗體[7-9]。然而,由于缺乏高度的敏感性和特異性,這些抗體的致病性尚未得到證實(shí)[10]。最近,抗rabphilin抗體被發(fā)現(xiàn)是LINH的生物標(biāo)志物。rabphilin-3A參與激素或神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,主要在大腦中表達(dá),包括存在AVP的垂體后葉和下丘腦。rabphilin-3A抗體是中樞性尿崩癥的原因還是LINH的結(jié)果尚不清楚。然而,在76%的LINH患者和11%的LAH患者中檢測到rabphilin-3A抗體。相比之下,在沒有淋巴細(xì)胞性垂體炎的鞍區(qū)/鞍區(qū)腫塊患者中不存在這些抗體,這表明對rabphilin-3A的免疫耐受性的破壞可能導(dǎo)致LINH[11]。有人提出LAH患者的發(fā)病與懷孕有關(guān)。Mannik等[12]認(rèn)為機(jī)制可能是胎盤和垂體表達(dá)同一種抗原,懷孕胎盤和垂體表達(dá)的抗原同時(shí)受到母體免疫系統(tǒng)的攻擊后,機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,引起特異性垂體炎癥。研究表明,胎盤催乳素與GH具有高度同源性。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)胎盤的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和垂體都表達(dá)有α-烯醇化酶和神經(jīng)元特異性烯醇化酶,能夠支持這一說法[13]。然而,隨著更多病例的報(bào)告,LYH在其他年齡組的女性以男性中也有發(fā)生。也有研究認(rèn)為LYH是體內(nèi)免疫系統(tǒng)激活,垂體抗原被免疫細(xì)胞識別,進(jìn)而受到攻擊,但這一免疫攻擊的啟動原因尚不明確。

    1.2 活化的T細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),AH是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的,而不是自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病[14]。兩例原發(fā)性垂體炎病例的報(bào)告表明,CD4+T淋巴細(xì)胞是主要的垂體浸潤免疫細(xì)胞群[15]。與T細(xì)胞不同,其他免疫細(xì)胞,如B細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或多核巨細(xì)胞等,在臨床診斷為AH的所有患者的垂體中均不檢測到[7,15]。據(jù)報(bào)道,LYH懷孕患者的垂體中顯示出大量具有活化表型(顆粒酶B+)的CD8+T細(xì)胞[16]。且在生長激素誘導(dǎo)的垂體炎小鼠垂體中的T細(xì)胞表現(xiàn)出也原位活化的特征,CD4+T細(xì)胞占主導(dǎo)地位并具有特定表型,其中T輔助細(xì)胞1(Th1)和17(Th17)細(xì)胞分別產(chǎn)生干擾素-γ和白細(xì)胞介素(IL)-17,而IFN-γ和IL-17均參與其他自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制,如甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥和1型糖尿病[17]。在遺傳病理生理學(xué)方面,HLA標(biāo)志物DR53和DQ8與LYH密切相關(guān)。HLA-DQ8在淋巴細(xì)胞性垂體炎患者中的比值比是另一個(gè)鞍區(qū)腫塊的對照組的23.1倍[18]。這些關(guān)聯(lián)表明抗原呈遞給T細(xì)胞在LYH發(fā)病機(jī)制中的重要性。

    2 IgG4相關(guān)性垂體炎

    免疫球蛋白G4相關(guān)疾病(IgG4-RD)是一種全身性復(fù)發(fā)和緩解性纖維炎癥疾病,其特征是組織中有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤。幾乎每個(gè)器官都有IgG4-RD的報(bào)道,多見于腹膜后、唾液腺和胰腺,相關(guān)的表現(xiàn)有腹膜后纖維化、Mikulicz病和自身免疫性胰腺炎[19]。腦垂體受累是最少見的。IgG4相關(guān)垂體炎是IgG4相關(guān)性疾病的一種,是一種新發(fā)現(xiàn)的垂體炎亞型,其主要特點(diǎn)是漿細(xì)胞對垂體和(或)垂體柄的浸潤,導(dǎo)致垂體功能改變或占位效應(yīng)。該病由Vliet和Perenboom[20]于2004年首先描述,然而,由于報(bào)告病例數(shù)有限,臨床醫(yī)生對病情缺乏認(rèn)識和知識,且難以從垂體獲 取組織進(jìn)行病理評估,IgG4相關(guān)垂體炎的患病率和臨床特征仍未完全確定,一些數(shù)據(jù)表明IgG4相關(guān)垂體炎的患病率被低估[21]。IgG4相關(guān)性垂體炎的具體發(fā)病機(jī)制尚未明了,大多是針對IgG4相關(guān)性疾病的研究。

    2.1 基因遺傳學(xué)多項(xiàng)研究表明,遺傳因素參與了IgG4-RD的發(fā)病?;蜓芯匡@示,由MHCII類等位基因HLA-DRB1*0405和DQB1*0401組成的單倍型與自身免疫性胰腺炎相關(guān)。Fc受體類似物3基因3(FCRL3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4基因(CTLA4)和電壓門控鉀通道亞家族成員3基因(KCNA3)也被認(rèn)為在IgG4-RD中發(fā)揮作用[22]。最近,一項(xiàng)涉及日本個(gè)體的全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了HLA-DRB1和FCGR2B區(qū)域是IgG4-RD的易感位點(diǎn)[23]。HLA-DRB1和IgG4-RD之間的遺傳關(guān)聯(lián)突出了HLA位點(diǎn)在發(fā)病中的基礎(chǔ)作用,就像其他自身免疫性或過敏性疾病(如哮喘)一樣。三分之一的IgG4-RD患者有特應(yīng)性疾病的病史,包括過敏性鼻炎、哮喘和特應(yīng)性皮炎,血清IgE水平的升高經(jīng)常被觀察到。FCγR2B是唯一在B細(xì)胞中表達(dá)的FCGR家族成員,是一種抑制性Fcγ受體。它在清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞中起著重要作用。FCGR2B區(qū)的單核苷酸多態(tài)性對FCγR2B的表達(dá)有影響,提示該單核苷酸多態(tài)性參與了IgG4-RD的發(fā)病過程[23]。

    2.2 免疫機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),IgG4相關(guān)性疾病患者體內(nèi)存在異常的免疫反應(yīng)。正常狀態(tài)下,外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)僅通過NOD樣受體-2產(chǎn)生IgG4。IgG4-RD患者的非特異性免疫常發(fā)生異常,NOD樣受體和Toll樣受體與相應(yīng)的配體結(jié)合,刺激PBMC產(chǎn)生IgG4,PBMC表面的抗原暴露,導(dǎo)致人體免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能異常,最終造成人體免疫功能紊亂[24]。IgG4-RD患者體內(nèi)Th2型免疫反應(yīng)激活,Treg細(xì)胞數(shù)量增多,其產(chǎn)生的TGF-β具有誘導(dǎo)纖維組織增生的作用;Th2型免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-13等表達(dá)增多,進(jìn)而促進(jìn)B細(xì)胞生成IgG4、IgE及嗜酸性粒細(xì)胞的遷徙;CD40及其配體、CXC趨化因子受體5(CXCR5)和CXC趨化因子配體13(CXCL13)在浸潤的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中表達(dá)增加,提示受體-配體相互作用可能與免疫球蛋白產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞招募及B細(xì)胞激活相關(guān)[25]。CXCL13對毛囊Tfhs的募集至關(guān)重要,血漿CXCL13可以作為生發(fā)中心活動的生物標(biāo)志物。自身抗原持續(xù)或反復(fù)的暴露造成生發(fā)中心成熟,產(chǎn)生IgG4的B細(xì)胞被保留,而產(chǎn)生IgE的B細(xì)胞被淘汰,導(dǎo)致病變部位大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤,致使人體免疫功能失調(diào)[26]。

    3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種新興的腫瘤免疫治療方法,通過靶向細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic Tlymphocyte-associatedprotein-4,CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡配體-1(programmed deathligand-1,PD-L1)起到抗腫瘤作用,并使晚期腫瘤患者的生命時(shí)間得到延長。然而,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在激活免疫系統(tǒng)抗腫瘤的同時(shí),也可能會對患者的多個(gè)器官系統(tǒng)造成損傷,內(nèi)分泌副反應(yīng)是其最為常見的副反應(yīng)之一,易感性可能是由垂體、甲狀腺和腎上腺的高血管分布引起的[27]。

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎是一種新興的臨床實(shí)體。研究表明,IH的發(fā)病率相差甚遠(yuǎn),從1.8%到18.3%不等[28],與患者年齡、性別、藥物的劑量和種類有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),男性、年齡較大和較高的藥物劑量是IH的危險(xiǎn)因素。Caturegli等[29]回顧128例因抗CTLA-4治療引起的垂體炎,結(jié)果發(fā)現(xiàn)男女比例接近4∶1。這一現(xiàn)象與淋巴細(xì)胞性垂體炎相反,淋巴細(xì)胞性垂體炎在女性中更為常見(男女比例通常為1∶3)。ICPi治療(特別是伊匹單抗)經(jīng)常用于黑色素瘤,而男性黑素瘤的發(fā)生率高于女性,因此導(dǎo)致ICPi相關(guān)性垂體炎的男性病例數(shù)量可能更為突出;然而,即使將這一點(diǎn)納入考慮(校正后),男性中ICPi相關(guān)的垂體炎的發(fā)生率似乎仍然較高。近年來,隨著ICPi的廣泛使用,ICPi誘導(dǎo)的垂體炎的發(fā)病率不斷增加,但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

    3.1 免疫反應(yīng)研究報(bào)道,IH的發(fā)生與過度免疫激活相關(guān),是一種自身免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)是T淋巴細(xì)胞表面的分子,在免疫自體耐受、自身免疫的預(yù)防和免疫系統(tǒng)反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。CTLA-4和PD-1就是這樣的兩個(gè)分子,它們具有抑制T細(xì)胞活性的功能,是幾種用于治療癌癥的藥物的靶點(diǎn)。據(jù)報(bào)道,抗CTLA-4治療比抗PD-1/PD-L1治療更容易導(dǎo)致垂體炎[30]。這可能是由T細(xì)胞在應(yīng)答每種藥物時(shí)產(chǎn)生的自身反應(yīng)效應(yīng)的差異引起的;然而,尚不清楚確切的原因。體外研究和小鼠模型中的研究顯示在伊匹單抗(ipilimumab)相關(guān)的垂體炎可激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和補(bǔ)體途徑的潛在作用[31]??笴TLA-4藥物能夠激活近期的胸腺遷移,而抗PD-1/PD-L1藥物更可能作用于已存在的外周效應(yīng)T細(xì)胞。因此,抗CTLA-4藥物可產(chǎn)生新的垂體效應(yīng)T細(xì)胞,而抗PD-1/PD-L1可增強(qiáng)已存在的垂體反應(yīng)性T細(xì)胞的活性。此外,垂體表達(dá)CTLA-4,使其成為這些藥物的直接靶點(diǎn)。有學(xué)者通過[29]尸檢發(fā)現(xiàn),自身免疫反應(yīng)(包括Ⅱ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)) 可能介導(dǎo)了抗CTLA-4誘導(dǎo)的垂體炎的發(fā)生。

    3.2 CTLA-4基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)CTLA-4基因多態(tài)性不改變CTLA-4蛋白的氨基酸序列,所以預(yù)期這些多態(tài)性不會改變抗-CTLA-4抗體對CTLA-4的結(jié)合親和力[32]。相反,多態(tài)性可能改變CTLA-4的表達(dá)水平,這可能影響CTLA-4抗體的功效,使患者或多或少地傾向于容易發(fā)生CTLA-4阻斷誘導(dǎo)的垂體炎。

    3.3 抗垂體抗體Iwama等[33]的研究發(fā)現(xiàn),7例患者經(jīng)伊匹單抗治療后,發(fā)現(xiàn)存在垂體炎和抗垂體抗體,而13例治療后并未發(fā)現(xiàn)垂體炎和抗垂體抗體。這些抗垂體抗體在基線時(shí)(未使用伊匹單抗)均為陰性。進(jìn)一步的研究表明,垂體抗體主要識別垂體中的促甲狀腺細(xì)胞;在部分病例抗體還可識別促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞。抗垂體抗體是否在ICPi誘導(dǎo)的垂體炎的發(fā)病機(jī)制、預(yù)測或預(yù)后中發(fā)揮作用仍不十分清楚。

    4 結(jié)論與展望

    綜上所述,自身免疫性垂體炎是一種少見的內(nèi)分泌疾病,其發(fā)病機(jī)制極其多樣復(fù)雜,可能與多種因素有關(guān),如自身免疫、循環(huán)自身抗體、基因遺傳、基因多態(tài)性等。然而,隨著放射學(xué)、生化和免疫學(xué)的發(fā)展,越來越多的垂體炎得到診斷,更為復(fù)雜的機(jī)制還有待更深一步的探討和研究。新近報(bào)道的與垂體炎相關(guān)的新的臨床實(shí)體也證實(shí)了該病的異質(zhì)性,為了解垂體炎的發(fā)病機(jī)制、定義以及抗垂體抗體的意義提供了重要線索。

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