中醫(yī)藥治療中晚期肝癌的研究進(jìn)展

袁靖凱，陳達(dá)滿，黃錦楨，童光東

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033 ；2. 深圳市中醫(yī)院肝病科，廣東 深圳 518033）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（肝癌）是臨床上常見的惡性腫瘤，也是一種治愈率低、致死率高的惡性腫瘤。目前西醫(yī)治療肝癌常用的方法有手術(shù)治療、化療、分子靶向治療、介入治療、射頻消融治療等。但這些治療方法均有其各自的局限性，如治愈率低、副作用大、患者的生存期短等。近年來的研究證實(shí)，用中醫(yī)藥療法治療中晚期肝癌能提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期，改善其臨床癥狀。本文就中醫(yī)藥治療中晚期肝癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)對(duì)肝癌的認(rèn)識(shí)

雖然我國(guó)古代中醫(yī)典籍中沒有“肝癌”這一病名，但中醫(yī)學(xué)中的“肝積”“息賁”“積聚”“癥瘕”“肥氣”“鼓脹”等疾病與肝癌均有著密切的聯(lián)系。

1.1 中醫(yī)對(duì)肝癌病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，不同醫(yī)家對(duì)肝癌有著不同的認(rèn)識(shí)。李佩文教授認(rèn)為肝癌的病因病機(jī)重在脾虛血瘀，肝脾腎三臟同病，濕、熱、氣、血、毒結(jié)聚成塊，形成肝積[1]。李斯文教授認(rèn)為正氣虧虛是原發(fā)性肝癌的發(fā)病基礎(chǔ)，且貫穿病程的始終，而濕、熱、瘀、毒是肝癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵病理因素[2]。吳煜教授認(rèn)為肝癌病位在肝，與脾的關(guān)系非常密切，肝的疏泄有賴于脾運(yùn)化水谷精微的滋養(yǎng)，若脾運(yùn)失司，水谷精微不歸，變?yōu)樘禎駜?nèi)濁，滯于肝臟，滲于肝絡(luò)，阻塞氣血流通，使痰瘀長(zhǎng)存于肝臟，即可化生癌毒[3]。國(guó)醫(yī)大師周岱翰[4]指出，肝癌病位在肝，肝氣過亢凌脾致脾氣虧虛，肝郁化火傷陰致肝陰受損，肝腎精血同源致腎陰不足。可以看出，正虛與邪實(shí)是本病發(fā)生的兩個(gè)關(guān)鍵因素。正虛以脾氣虛為主，邪實(shí)根據(jù)不同的病因由熱、濕、疫、痰、瘀、癌毒等互結(jié)所致。

1.2 中晚期肝癌的中醫(yī)證型

楊英藝[5]通過對(duì)323 篇文獻(xiàn)進(jìn)行整理，總結(jié)出肝郁氣結(jié)型、肝腎陰虛型、氣滯血瘀型、脾虛濕盛型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型為肝癌最常見的中醫(yī)證型。楊昆蓉[6]對(duì)80 例Ⅱ期肝癌患者的證候進(jìn)行分析，得出Ⅱ期原發(fā)性肝癌患者的中醫(yī)證候中以氣滯證+ 血瘀證最為多見，其次是氣滯證+脾虛證及脾虛證+血瘀證。宋央央等[7]通過對(duì)1994 年至2013 年有關(guān)于中晚期肝癌的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，總結(jié)出肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、氣滯血瘀型、肝郁脾虛型、脾氣虛弱型是中晚期原發(fā)性肝癌的常見中醫(yī)證型。李茜[8]對(duì)118 例中晚期肝癌患者的資料進(jìn)行整理，總結(jié)其中醫(yī)證候頻次由高至低依次為脾虛證、氣滯證、血瘀證、濕熱證、陰虛證。從眾多學(xué)者收集到的數(shù)據(jù)和資料中可以看出，脾虛、肝郁、氣滯、血瘀、濕熱、陰虛是肝癌最為主要的病因與證型。“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。木病及土，故脾臟在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。腎為先天之本，為機(jī)體陰陽之根，機(jī)體陰陽失衡與肝癌的發(fā)生發(fā)展也有著密切的聯(lián)系。

2 中醫(yī)藥治療中晚期肝癌的優(yōu)勢(shì)

2.1 中晚期肝癌的中醫(yī)藥治療

李素領(lǐng)教授認(rèn)為肝癌雖病位在肝，但病之根本在脾，屬肝脾同病，其結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)提出了“一補(bǔ)四攻，以補(bǔ)為要”的治法，一補(bǔ)即扶正固本，四攻則包括破瘀解毒、清熱解毒、利膽解毒及以毒攻毒[9]。張栓等[10]認(rèn)為，氣滯血瘀是肝癌形成的病理基礎(chǔ)，肝腎陰虛是中晚期肝癌的基本病機(jī)，治療基礎(chǔ)應(yīng)為滋水涵木，并提出了養(yǎng)血柔肝法與滋腎養(yǎng)陰法，其中養(yǎng)血柔肝法用四物湯加減，滋腎養(yǎng)陰法則用一貫煎或六味地黃丸加減。李春輝老中醫(yī)根據(jù)肝癌正虛邪實(shí)、本虛標(biāo)實(shí)的基本病機(jī)，認(rèn)為中焦脾胃虛弱是正氣不足的基礎(chǔ)，其運(yùn)用益氣健脾法配合疏肝利膽、解毒散結(jié)之藥治療晚期肝癌，療效頗佳[11]。蔣伯剛[12]對(duì)48 例中晚期原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行臨床研究，采用自擬健脾化積湯（由半枝蓮、太子參、棉茵陳、茯苓等組成）對(duì)其進(jìn)行治療，結(jié)果顯示能有效提高患者病情的改善率，提升其生存質(zhì)量。楊傳標(biāo)等[13]針對(duì)不宜進(jìn)行手術(shù)的中晚期肝癌患者提出了三大中醫(yī)治法，分別是扶正治法、祛邪治法與主癥治法，其中扶正治法包括健脾益氣法、滋養(yǎng)肝腎法與益氣養(yǎng)陰法，祛邪治法主要是清熱利濕法、疏肝理氣法與活血化瘀法，主癥治法則包含了抗癌止痛法、降逆止嘔法、開胃消食法、滋陰退熱法、清解退熱法、利水消腫法、養(yǎng)肝退黃法和潤(rùn)腸通便法。田義洲等[14]用艾迪注射液聯(lián)合肝積方治療晚期原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)采用該方案治療晚期原發(fā)性肝癌可發(fā)揮穩(wěn)定瘤體、改善臨床常見癥狀、增加患者體重、改善其肝功能、緩解其痛苦、提高其生存質(zhì)量的作用。薛青[15]研究發(fā)現(xiàn)，用中藥疏肝健脾方配合艾迪注射液對(duì)失去手術(shù)、介入及化療機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌晚期患者進(jìn)行治療，不僅能減輕其臨床癥狀，且能提高其生存質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。錢英教授創(chuàng)制的中藥制劑——槲芪散，能改善晚期肝癌患者的臨床癥狀，提高其生存質(zhì)量，抑制其總膽紅素的升高[16]。陸石俊[17]運(yùn)用中醫(yī)辨證施治聯(lián)合華蟾素注射液治療晚期肝癌，對(duì)于肝膽濕熱證患者治以芳香化濁、健脾清化濕熱（藥用杏仁、白蔻仁、生苡仁、蒼術(shù)等），對(duì)于正虛瘀結(jié)證患者治以扶正活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)（藥用黃芪、太子參、鱉甲、莪術(shù)等），通過臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)辨證施治聯(lián)合華蟾素注射液治療晚期肝癌能提高患者的療效，減輕其臨床癥狀，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，且藥物的毒副作用較小。

2.2 中醫(yī)藥治療中晚期肝癌的現(xiàn)代研究

2.2.1 滋補(bǔ)肝腎類中藥治療中晚期肝癌的藥理研究 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，滋補(bǔ)肝腎類中藥具有抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用。白首烏可抑制肝癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[18]。北沙參、麥冬、枸杞子等[19-21]亦具有抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬和凋亡的作用，同時(shí)還能抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。孫靜[22]研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方（由黃芪、白花蛇舌草、小薊、太子參等組成）具有抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長(zhǎng)及抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。譚松[23]研究發(fā)現(xiàn)，愈肝散結(jié)顆?？墒谷毖跽T導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)顯著下降，抑制腫瘤細(xì)胞賴以生存的HIF-1α/VEGF 通路，使腫瘤血管的生成減少。2.2.2 扶正補(bǔ)虛類中藥治療中晚期肝癌的藥理研究 扶正補(bǔ)虛類中藥亦有明顯的抗癌作用。黃芪能提高外周血淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2（IL-2），還可降低血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）和腫瘤壞死因子（TNF）的含量[24]。黃芪中的多糖成分能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，促進(jìn)抗體的形成和T 淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增加自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性，進(jìn)而可達(dá)到抑制及殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[25]。人參皂苷Rg1 可增強(qiáng)CD4+T 細(xì)胞的活性，對(duì)輔助性T 細(xì)胞1（Th1）主導(dǎo)的病理紊亂起到糾正作用[26]。臨床研究顯示，由黃芪、人參、苦參為主要成分的康艾注射液具有減緩腫瘤增長(zhǎng)速度、預(yù)防靜脈癌栓形成、抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用[27]。

2.2.3 中醫(yī)藥治療中晚期肝癌的作用部位、機(jī)制及通道 中藥組方可通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療晚期肝癌。研究指出，由貓人參、石見穿、山慈菇、雞內(nèi)金組成的中藥解毒顆粒對(duì)有益菌擬桿菌屬及羅氏菌屬均有良性促進(jìn)作用，而對(duì)有害菌梭菌Ⅺ及消化鏈球菌屬可能有抑制作用，其中擬桿菌屬具有增強(qiáng)肝癌免疫抑制劑療效的作用[28]。鐘崇[29]研究指出，健脾化瘀中藥（如黃芪、白術(shù)、丹參、莪術(shù)等）可通過抑制肝癌細(xì)胞的上皮- 間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）而達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的目的。半枝蓮作為治療晚期肝癌的常用中藥，其有效性在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中得到了強(qiáng)有力的證實(shí)，其有效成分黃酮、多糖等可通過誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激、DNA 損傷及激活促凋亡通路來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能[30]。張仲男等[31]總結(jié)出中藥治療晚期肝癌的六條作用機(jī)制：1）抑制癌細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期及誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；2）抑制相關(guān)信號(hào)通路；3）抑制異常表達(dá)的miRNA ；4）誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬；5）影響靶向藥物的耐藥性，提高靶向藥物的療效；6）調(diào)節(jié)免疫功能。

2.3 中醫(yī)藥治療中晚期肝癌并發(fā)癥

中晚期肝癌患者常伴有癌性疼痛、肝性腹水、黃疸、肝性腦病等并發(fā)癥，而中醫(yī)藥在治療中晚期肝癌并發(fā)癥上有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。用五苓散合小柴胡湯加減化裁而來的保肝利水湯治療晚期肝癌合并腹水，能有效降低患者的腹圍，其療效優(yōu)于常規(guī)對(duì)癥治療[32]。經(jīng)方實(shí)脾飲[33]亦有治療腹水的作用，通過服用實(shí)脾飲加減，可加速腹水的消退，縮短患者的療程，減輕其臨床癥狀，改善其肝功能。腸梗阻往往會(huì)導(dǎo)致腹脹的發(fā)生，而不管是應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合療法還是單獨(dú)使用中藥，對(duì)晚期肝癌并發(fā)腸梗阻患者都有很好的療效[34-35]。由大承氣湯合大黃牡丹湯化裁而成的中藥湯劑能明顯緩解晚期肝癌合并腸梗阻患者腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀，改善其排氣、排便功能。程濤[36]受到《傷寒論》中“發(fā)汗后，腹脹滿者，厚樸生姜半夏甘草人參湯主之”的啟發(fā)，通過中醫(yī)辨證，運(yùn)用厚樸生姜半夏甘草人參湯對(duì)脾虛氣滯型晚期肝癌腹脹患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療后患者的腹脹癥狀有所改善。對(duì)于癌性疼痛，中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)“不通則痛”，故中醫(yī)外治法多在血瘀、氣滯等“不通”方面著手治療癌性疼痛，已達(dá)到“通則不痛”的目的。錢金花等[37]在治療癌性疼痛時(shí)，對(duì)于肝腎陰虛型患者使用一貫煎加減治之，對(duì)于脾腎陽虛型患者使用茵陳術(shù)附湯加減治之，結(jié)果顯示治療后患者的癌性疼痛得到顯著減輕，其生存時(shí)間得以延長(zhǎng)，生存率得以提高。李丹青等[38]研究局部外敷五味雙柏散（由大黃、黃柏、薄荷、澤蘭等中藥組成）對(duì)原發(fā)性肝癌患者癌性疼痛的緩解作用及對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)外敷五味雙柏散可改善原發(fā)性肝癌患者的高黏滯血癥，糾正其“血瘀”狀態(tài)，緩解其癌性疼痛。聶君等[39]研究發(fā)現(xiàn)，抗癌止痛膏可通過其行氣、散結(jié)、活血作用來緩解晚期肝癌患者的癌性疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，針刺、外敷止痛散及穴位注射復(fù)方丹參注射液可發(fā)揮益氣活血、通絡(luò)止痛的作用，與嗎啡緩釋片聯(lián)合使用可有效減輕晚期肝癌患者的疼痛癥狀，緩解其焦慮、抑郁等不良情緒，減少嗎啡的用量，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)[40-41]。張桂枝等[42]通過臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在治療晚期肝癌時(shí)，將復(fù)方苦參注射液與復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)用能有效緩解患者的肝區(qū)疼痛，改善其臨床癥狀。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期肝癌

近年來，越來越多的中晚期肝癌患者愿意讓中醫(yī)參與到疾病的治療當(dāng)中。在對(duì)中晚期肝癌患者進(jìn)行西醫(yī)放療、化療等治療的同時(shí)，對(duì)其實(shí)施中醫(yī)治療，往往能提高其療效，減輕其病痛，延長(zhǎng)其生存期。林曉彤等[43]通過回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在行肝動(dòng)脈化療栓塞治療的同時(shí)實(shí)施中醫(yī)藥治療，能顯著提高原發(fā)性肝癌患者的療效，促進(jìn)其肝功能的恢復(fù)，提高其生活質(zhì)量及生存率。司海龍等[44]研究發(fā)現(xiàn)，用李仁廷教授創(chuàng)制的培元抗癌湯（由西洋參、郁金、黃芪、白花蛇舌草等中藥組成）聯(lián)合替加氟對(duì)肝癌肺轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療，能對(duì)腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP9）、趨化因子配體1（CXCL1）、趨化因子配體2（CXCL2）起到顯著的抑制作用。唐亦非等[45]通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)將中藥制劑槐耳顆粒與索拉非尼聯(lián)用能顯著提高晚期肝癌患者的臨床療效，減少其不良反應(yīng)。繆達(dá)等[46]研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)施苦黃注射液靜滴及利尿、抗病毒等西醫(yī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用益氣活血、清化利水的中藥，可有效提高原發(fā)性肝癌患者的療效，改善其臨床癥狀。此外，中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)于肝癌患者術(shù)后的調(diào)節(jié)與護(hù)理亦有著很大的幫助。無論是肝癌化療栓塞術(shù)后還是肝癌介入術(shù)后[47-48]，通過中西醫(yī)結(jié)合治療均能大大提高患者的臨床療效，減少其并發(fā)癥，改善其病情與不良情緒，調(diào)節(jié)其免疫功能。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)藥參與到中晚期肝癌的治療中有著顯著的優(yōu)勢(shì)，在延長(zhǎng)患者生存期、提高其生存質(zhì)量等方面發(fā)揮著巨大作用。但中醫(yī)藥治療仍缺乏規(guī)范性，能否被同行所認(rèn)同尚未可知。此外，相關(guān)的中醫(yī)藥治療指南尚不健全，中醫(yī)藥療法的具體運(yùn)用往往會(huì)使西醫(yī)從業(yè)者感到困惑。因此，未來要在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下進(jìn)行大量的臨床研究及試驗(yàn)，制定如《中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌臨床實(shí)踐指南》[49]等實(shí)用、有效的臨床指南，使中醫(yī)藥療法在治療中晚期肝癌等疾病時(shí)能進(jìn)一步規(guī)范化、普遍化，讓更多的患者受益。