TAB3在前列腺癌中的研究進(jìn)展

陳聰旺，羅 旭，張 能，張?jiān)撇?，?見 (.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，貴州 遵義 563000；.上海市第一人民醫(yī)院泌尿外科，上海 00080)

近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)，大部分患者就診時(shí)已是晚期，而晚期前列腺癌治療效果差，病死率高，因此早期診斷和治療對(duì)于前列腺癌患者尤為重要。目前臨床上最常使用的前列腺癌篩查指標(biāo)是血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)，但很多疾病(如前列腺炎、前列腺增生等)均可能引起PSA升高，其診斷準(zhǔn)確性欠佳，而前列腺穿刺檢查因具有侵入性，不宜作為前列腺癌的篩查方法。因此，需要探索新的前列腺癌標(biāo)志物，為前列腺癌的準(zhǔn)確診斷提供輔助。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1(transforming growth factor-β activated kinase-1,TAK1)結(jié)合蛋白在腫瘤的發(fā)生、炎癥、細(xì)胞自噬等眾多生理病理過程中發(fā)揮重要作用。TAK1結(jié)合蛋白3(TAK1-binding protein 3，TAB3)是TAK1結(jié)合蛋白家族中的一員。近年來發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中含有TAB3，且在某些腫瘤細(xì)胞株中可以檢測(cè)到TAB3呈高表達(dá)[1]。這說明TAB3與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)于前列腺癌同樣具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，故本文就TAB3與前列腺癌的關(guān)系展開綜述，以期為前列腺癌的診斷和治療提供下一步研究思路。

1 TAB3的結(jié)構(gòu)及功能

TAB3與TAB1、TAB2同屬TAK1結(jié)合蛋白，是MAPKKK家族成員之一[2]。TABs羧基末端存在TAK1結(jié)合結(jié)構(gòu)域，TAK1與該區(qū)域特異性結(jié)合后被激活。TAK1與TAB1結(jié)合后激活p38[3-4]、ERK[5]、NF-κB[6-7]和JNK[3,8-9]等信號(hào)通路，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。TAB1是TAK1的特異性配體，TAB1與TAK1特異性結(jié)合形成TAK1-TAB1復(fù)合物，TAK1才能發(fā)揮其激酶活性。TAK1激活后可調(diào)控MAPKs和NF-κB等信號(hào)通路的活性，而MAPKs和NF-κB信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[10]。TAB2和TAB3有很高的氨基酸同源系列，二者具有相同的CUE、NZF及卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)和功能具有相似性[11]。TAB2和TAB3在TAK1依賴的MAP激酶激酶(依賴于JNK1/2和p38γMAP激酶)的激活中起作用；活化后的TAK1能夠激活促分裂原活化蛋白激酶激酶4(mitogen-activated protein kinase kinase 4，MKK4)和促分裂原活化蛋白激酶激酶7(mitogen-activated protein kinase kinase 7，MKK7)，然后激活JNK1和JNK2[12]。TAB2/TAB3與TAK1形成復(fù)合物后導(dǎo)致TAK1自我磷酸化，從而在細(xì)胞生存、免疫反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。文獻(xiàn)報(bào)道，TAB3可以將TAK1與TRAFs連接，從而激活NF-κB信號(hào)通路；TAK1先是激活I(lǐng)KKs，隨后IKKs磷酸化IκBs并導(dǎo)致NF-κB活化[13-17]。NF-κB、MAPKs信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，TAK1是這兩個(gè)信號(hào)通路的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子，而TABs是TAK1激活中的重要環(huán)節(jié)，因此TABs在這兩個(gè)信號(hào)通路相關(guān)的腫瘤發(fā)生、發(fā)展中也扮演著重要的角色。有研究發(fā)現(xiàn)，TAB3在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)增加，且與腫瘤轉(zhuǎn)移和結(jié)直腸癌預(yù)后不良相關(guān)[1,18]；TAB3可能是結(jié)直腸癌預(yù)后的生物標(biāo)志物，是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的潛在靶點(diǎn)[19]。還有研究顯示，TAB3在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)也明顯增加，其高表達(dá)程度與腫瘤的分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[20]。

TAB3在前列腺癌[21]、卵巢癌[16,22]、肺癌[17]、乳腺癌[23]和食管鱗狀細(xì)胞癌[24]等腫瘤中過度表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)展和侵襲有關(guān)。研究表明，與無骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌組織相比，有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌組織中TAB3蛋白表達(dá)升高，且miR-204-5p的過度表達(dá)通過靶向TAB3抑制NF-κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而進(jìn)一步抑制前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移[21]。卵巢癌中TAB3表達(dá)明顯增加，降低卵巢癌中TAB3的表達(dá)可顯著抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期分布，并通過抑制NF-κB信號(hào)通路提高對(duì)順鉑和紫杉醇治療的化學(xué)敏感性[16,22]。TAB3過表達(dá)能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖，TAB3的下調(diào)可通過抑制NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)順二氨二氯鉑誘導(dǎo)的A549細(xì)胞凋亡[17]。TAB3在三陰性乳腺癌中通過O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶在Ser408處被O-GlcNA?；缓蠹せ頣AK1和下游核因子NF-κB，介導(dǎo)癌細(xì)胞遷移和侵襲；三陰性乳腺癌患者中TAB3 O-GlcNAcylation的表達(dá)增加，并且與患者預(yù)后不良相關(guān)[23]。TAB3在食管鱗狀細(xì)胞癌組織和細(xì)胞系中顯著上調(diào)，并且TAB3高表達(dá)的食管鱗狀細(xì)胞癌患者表現(xiàn)出較低的總體生存率，通過小干擾RNA敲低TAB3可抑制食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖，減少癌細(xì)胞的遷移和侵襲，此外，敲低TAB3可降低TE-1細(xì)胞中NF-κB通路的表達(dá)，這些結(jié)果提示TAB3可能是食管鱗狀細(xì)胞癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)[24]。綜上，TAB3參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)，TAB3在多種腫瘤組織中存在過表達(dá)，通過下調(diào)TAB3表達(dá)可抑制腫瘤的進(jìn)展并提高化療效果，可考慮將其作為腫瘤檢測(cè)的標(biāo)志物，提高癌癥的診斷準(zhǔn)確率，也可考慮將其作為一個(gè)癌癥的治療靶點(diǎn)，提高癌癥的治療效果，改善患者預(yù)后及提高患者存活率。

2 TAB3在信號(hào)通路中發(fā)揮作用參與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展

信號(hào)通路在前列腺癌的發(fā)生機(jī)制中有著不可忽視的作用[25]。MAPKs信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，而TAB3可以激活這兩條通路使其發(fā)揮相應(yīng)的作用[26]，其組織形式機(jī)理為：在NF-κB信號(hào)通路的激活中，當(dāng)TGF-β等細(xì)胞外刺激與TGF-β受體、TLR受體、BCR結(jié)合后，刺激信號(hào)從細(xì)胞外轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，受體一部分處于細(xì)胞內(nèi)，另一部分處于細(xì)胞外，處于細(xì)胞內(nèi)的受體部分募集E3泛素連接酶TRAF6，TRAF6生成K63多聚泛素鏈，K63多聚泛素鏈連接上TAB3分子C端的NZF結(jié)構(gòu)域，由此將TRAF6與TAK1-TAB1-TAB2/TAB3復(fù)合物結(jié)合，TAB3作為連接蛋白將TAK1與TRAF6結(jié)合后激活TAK1，然后TAK1/TAB3復(fù)合物以泛素化依賴的方式激活I(lǐng)KK，從而激活NF-κB，在該過程中TAB3的NZF結(jié)構(gòu)域發(fā)揮重要作用。在MAPKs信號(hào)通路中，TAB3以同樣的方式參與激活TAK1，以級(jí)聯(lián)方式激活MKK、MAPK(包括ERK、JNK/SAPK、p38、ERK5/BMK)，從而引起細(xì)胞增殖、分化等細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。

NF-κB及MAPKs信號(hào)通路的激活與前列腺癌相關(guān)生物學(xué)行為密切相關(guān)，而TAB3可能在這兩條通路中發(fā)揮重要作用并參與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。TAB3通過參與NF-κB信號(hào)通路的激活促進(jìn)前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移，并且激活的NF-κB信號(hào)通路還能調(diào)控腫瘤細(xì)胞上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。MAPKs的激活在前列腺癌中有重要的作用，TAB3激活TAK1后引起MAPKs信號(hào)通路的激活，特別是在p38級(jí)聯(lián)途徑的激活中參與了前列腺上皮的惡性轉(zhuǎn)化[27]，而且MAPK的表達(dá)與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展、腫瘤細(xì)胞增殖、復(fù)發(fā)密切相關(guān)[28]。

目前有研究證實(shí)，在伴有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌組織中，TAB3蛋白表達(dá)明顯升高[21]。ITGB1通過激活MAPKs信號(hào)通路，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲[29]。NF-κB信號(hào)通路的激活中，NF-κB誘導(dǎo)激酶激活I(lǐng)KKα，使p100活化并轉(zhuǎn)化為p52，而p52與前列腺癌非雄激素依賴性轉(zhuǎn)化有著緊密的聯(lián)系，其在此種轉(zhuǎn)化型前列腺癌的進(jìn)展中起著關(guān)鍵的作用[30]。劉健等[31]的研究表明，有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3通過激活NF-κB信號(hào)通路進(jìn)而啟動(dòng)了前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。這些研究均證明了MAPKs、NF-κB信號(hào)通路與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，TAB3參與了腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[1]。也有研究證明，TAB3在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)顯著增加，且與腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生密切相關(guān)[18]。還有研究顯示，TAB3和莫洛尼氏鼠白血病病毒1的前病毒整合位點(diǎn)與癌癥發(fā)展有關(guān)，TAB3通過STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)莫洛尼氏鼠白血病病毒1表達(dá)，且大腸癌組織中TAB3與磷酸化STAT3表達(dá)呈正相關(guān)[32]。有研究表明，脂多糖LPS可促進(jìn)NF-κB/IL-6/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)PCa細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[33]。有研究證明，NF-κB還能夠通過調(diào)控Snail促進(jìn)前列腺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生[34]。TAB3作為NF-κB信號(hào)通路的正性調(diào)節(jié)因子，與TAK1結(jié)合后可激活NF-κB信號(hào)通路，然后促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移等；而通過抑制TAB3可抑制NF-κB信號(hào)通路，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞起抑制作用。在肝細(xì)胞癌的研究中，證實(shí)了microRNA-26b通過抑制TAB3和TAK1的表達(dá)從而抑制NF-κB信號(hào)通路，使肝癌細(xì)胞對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感[35]。

3 總結(jié)和展望

TAB3作為TAK1的結(jié)合蛋白，也是眾多信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白，TAB3通過NF-κB、MAPK信號(hào)通路參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TAB3的下調(diào)通過抑制NF-κB信號(hào)通路從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏感性，可作為癌癥治療的靶標(biāo)。目前臨床中仍缺少準(zhǔn)確且高效的指標(biāo)對(duì)前列腺癌的診斷及預(yù)后進(jìn)行評(píng)判，因此，本研究對(duì)TAB3的功能以及TAB3在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)其具備作為新的前列腺癌標(biāo)志物的潛力，可能有助于指導(dǎo)臨床診療和預(yù)后評(píng)估；但TAB3在前列腺癌中的特異性分子機(jī)制尚不清楚，相關(guān)實(shí)驗(yàn)過少，還需進(jìn)一步研究。