圍絕經(jīng)期睡眠障礙生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

趙婧 康毅敏 王帆 牛燕 李存保

圍絕經(jīng)期(或稱更年期)是指女性從接近絕經(jīng)、出現(xiàn)絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌、生物學(xué)和臨床特征起至絕經(jīng)一年內(nèi)的階段，是女性生殖期與絕經(jīng)期的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在這一時期，伴隨著卵巢功能的明顯減退，約2/3的圍絕經(jīng)期女性會出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、血管舒縮癥狀、骨關(guān)節(jié)痛、睡眠障礙和情緒障礙等一系列癥狀[1]。據(jù)報道，中國每年有1 000萬女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期，預(yù)計到2030年將超過2.1億[2]，這一特殊時期的女性不僅面臨著生理心理的變化，同時承擔(dān)著家庭、工作的多重負(fù)擔(dān)。

睡眠障礙作為圍絕經(jīng)期女性的主要健康問題之一，嚴(yán)重影響了圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量和身心健康，長期低質(zhì)量的睡眠與許多疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，如免疫力低下、糖尿病、肥胖、炎癥發(fā)生、心血管疾病、情緒障礙、認(rèn)知功能障礙和癌癥等[3]。圍絕經(jīng)期睡眠障礙的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。本文就目前國內(nèi)外有關(guān)圍絕經(jīng)期睡眠障礙可能發(fā)生機(jī)制的研究作一綜述，以期為闡明圍絕經(jīng)期睡眠障礙的生物學(xué)機(jī)制提供理論支持、為圍絕經(jīng)期睡眠障礙的預(yù)防及治療提供參考依據(jù)。

一、圍絕經(jīng)期睡眠障礙

正常睡眠由非快速眼球運(yùn)動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠和快速眼球運(yùn)動(rapid eye movement，REM)睡眠組成，而NERM期又可以分為1、2、3、4期，其中3、4期合稱為慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)。睡眠障礙是指睡眠和覺醒的節(jié)律交替性被打亂或睡眠時長不正常以及在睡眠過程中出現(xiàn)的異常行為，包括嗜睡、失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)、快速眼動睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)等。近年來，圍絕經(jīng)期女性睡眠障礙的發(fā)生率明顯增高，約為40%～60%[4]，主要表現(xiàn)為入睡困難、夜間覺醒次數(shù)增多、晨間早醒和醒后無法再入睡，睡眠時長和睡眠質(zhì)量均顯著下降。丁世炬等[5]通過多導(dǎo)睡眠儀(polysomography，PSG)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期失眠女性總睡眠時間縮短、睡眠效率下降、入睡時間延長、REM睡眠潛伏期延長、覺醒指數(shù)增加。此外，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女有較高的呼吸暫停低通氣指數(shù)和較低的動脈氧血紅蛋白飽和度，這可能與OSA的發(fā)生有關(guān)。

二、圍絕經(jīng)期睡眠障礙可能機(jī)制

1.神經(jīng)-內(nèi)分泌改變：圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，引發(fā)下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO)軸的功能失調(diào)，圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌的變化也累及下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)軸和下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸，而中國睡眠研究會提出亢進(jìn)的HPT軸和HPA軸可能對失眠的發(fā)生和維持起重要作用。圍絕經(jīng)期下丘腦產(chǎn)生和分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)增加，垂體分泌的生長激素(growth hormone，GH)效應(yīng)減弱、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH) 水平升高，腎上腺來源的外周血清糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCS)水平和相關(guān)效應(yīng)總體呈下降趨勢[6]。隨著卵巢功能的衰減程度日益加重，雌激素銳減，對垂體的反饋更弱，而促性腺激素釋放激素的敏感性逐漸升高，最終導(dǎo)致卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)均升高。同時，圍絕經(jīng)期褪黑素(melatonin，MT)水平較低，MT水平的改變與圍絕經(jīng)期的開始有關(guān)。以上神經(jīng)內(nèi)分泌方面的變化與睡眠障礙的發(fā)生也相關(guān)。CRH作為HPA軸系統(tǒng)的主要激活物，對喚醒和NREM睡眠調(diào)節(jié)具有重要影響，研究表明圍絕經(jīng)期GRH、GH、TSH和GCS等激素的變化都對睡眠障礙的發(fā)生有一定的影響[7-8]。動物實驗發(fā)現(xiàn)切除卵巢的大鼠REM睡眠或NREM睡眠增加，出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂現(xiàn)象，而給予雌激素后，晝夜節(jié)律恢復(fù)，這提示圍絕經(jīng)期睡眠障礙的發(fā)生可能與該期雌激素的顯著下降導(dǎo)致晝夜節(jié)律失調(diào)有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)血清雌二醇水平降低、FSH 和LH 水平異常升高是影響圍絕經(jīng)期女性睡眠質(zhì)量的因素之一[9]，較高的FSH濃度與SWS增加有關(guān)[10]。此外，MT能夠調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律[11]，缺少褪黑素受體MT2會導(dǎo)致NREM睡眠減少。內(nèi)源性MT水平降低可能是圍絕經(jīng)期及以后睡眠障礙的原因，與安慰劑相比，圍絕經(jīng)期接受MT治療的失眠癥婦女睡眠問題有所改善。

2.神經(jīng)遞質(zhì)方面：伴隨著機(jī)體的老化，神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生增齡性改變，圍絕經(jīng)期由于卵巢功能衰退卵泡組織退化，雌激素合成與分泌減少，導(dǎo)致雌激素水平下降，下降至一定程度時中樞神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)等活性發(fā)生改變，β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)的合成和釋放減少。而生物體的睡眠-覺醒是由不同腦區(qū)的多種神經(jīng)遞質(zhì)共同參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，5-HT、DA、NE、β-EP都參與著睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)，其相應(yīng)受體也發(fā)揮著不同作用。5-HT主要起促進(jìn)覺醒和抑制REM睡眠的作用，并能影響SWS[12],小鼠敲除5-HT1A和5-HT1B受體后REM睡眠時間增加，敲除5-HT2A和5-HT2C受體后覺醒顯著增加、SWS減少[13]。腦內(nèi)DA神經(jīng)元興奮，覺醒增加，睡眠減少；若抑制則相反[14]，D1R受體激動劑能抑制大鼠REM睡眠，而D1R受體拮抗劑使大鼠覺醒減少、SWS增加。D2R受體基因剔除小鼠覺醒減少、NREM睡眠增加，但睡眠深度變淺[15]。NE的異常增加最終會導(dǎo)致REM睡眠剝奪，增加血清β-EP含量能使睡眠質(zhì)量提升。因此，圍絕經(jīng)期睡眠障礙的發(fā)生可能與該時期體內(nèi)5-HT、DA、NE和β-EP的變化引起的睡眠-覺醒節(jié)律交替性異常有關(guān)。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸、乙酰膽堿 (acetyl choline，ACh)、食欲肽、腺苷等神經(jīng)遞質(zhì)的改變與睡眠障礙的發(fā)生密切相關(guān)。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，能促進(jìn)睡眠；興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放過量，會誘發(fā)失眠。ACh在覺醒和REM睡眠中起重要作用[16]，光遺傳學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)活化的食欲肽神經(jīng)元能促使動物從睡眠向覺醒狀態(tài)轉(zhuǎn)換[17]。腺苷能減弱腦干(如藍(lán)斑)、基底前腦和下丘腦中的睡眠-覺醒促進(jìn)神經(jīng)元的活動，如通過減少GABA從而引起失眠。雖然目前關(guān)于GABA、谷氨酸、ACh、食欲肽及腺苷的改變與圍絕經(jīng)期睡眠障礙的相關(guān)研究較少，但雌激素對這些神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用，而圍絕經(jīng)期特征性改變是雌激素減少，這也為圍絕經(jīng)期睡眠障礙發(fā)生機(jī)制的研究提供了新思路。

3.細(xì)胞因子方面：與育齡期的女性相比，圍絕經(jīng)期女性血清細(xì)胞因子濃度出現(xiàn)不同變化，圍絕經(jīng)期女性的促炎細(xì)胞因子水平升高。而細(xì)胞因子是睡眠的重要調(diào)節(jié)因子之一，在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可或缺的作用。白細(xì)胞介素-1β(interleukin-lβ，IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)。Zhang等[18]通過動物實驗表明IL-1β能夠獨(dú)立誘導(dǎo)NREM睡眠，而TNF對REM睡眠和NREM睡眠都有影響，較低劑量的TNF可以促進(jìn)NREM睡眠，但不會影響REM睡眠；在較高劑量的TNF下，REM睡眠受到抑制[19]。小鼠體內(nèi)缺少TNF受體與REM睡眠持續(xù)時間的縮短有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期睡眠障礙組女性血清IL-1β 和TNF-α水平高于無睡眠障礙組[20]。圍絕經(jīng)期血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)濃度升高，與總睡眠時間的減少相關(guān)[21]，而白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)可能通過引起圍絕經(jīng)期女性潮熱間接導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生[22]。Huang 等[23]研究了281名圍絕經(jīng)期女性睡眠狀況與細(xì)胞因子的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差和睡眠效率低與干擾素誘生蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)、IL-6水平升高有關(guān)。近幾年腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)對睡眠的影響也逐漸被人重視，BDNF和PGD2都對睡眠-覺醒有一定的調(diào)節(jié)作用。

4.氧化應(yīng)激方面：氧化應(yīng)激是衰老過程中不可或缺的一部分，其原因是自由基(如活性氧)的過量產(chǎn)生，這些自由基會破壞機(jī)體的抗氧化防御機(jī)制導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)疾病。通常抗氧化劑可中和活性氧，因此有助于防止機(jī)體過度暴露于氧化應(yīng)激。具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律作用的MT激素同時又是強(qiáng)抗氧化劑，圍絕經(jīng)期MT水平的降低，致使過量產(chǎn)生的活性氧不能被充分中和，導(dǎo)致機(jī)體抗氧化防御機(jī)制被破壞。而圍絕經(jīng)期雌激素的減少會顯著增加體內(nèi)氧化應(yīng)激水平[24]。此外，在整個圍絕經(jīng)期反復(fù)出現(xiàn)的血管舒縮障礙導(dǎo)致了代謝率的長期增加，進(jìn)一步促進(jìn)了氧化應(yīng)激的形成。而氧化應(yīng)激又可以通過多種不同的機(jī)制破壞睡眠穩(wěn)態(tài)，如環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的氧化失活、睡眠調(diào)節(jié)中關(guān)鍵蛋白的失活、星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP分泌的調(diào)節(jié)等，并引起晝夜節(jié)律的長期破壞，從而引起睡眠障礙[25]。同時，慢性應(yīng)激具有抑制睡眠、增加覺醒的作用，可能導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生[26]，并能激活HPA軸[27]，進(jìn)一步影響睡眠，而睡眠不足又會促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。

5.表觀遺傳方面：基因-環(huán)境的交互作用在睡眠障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，有研究指出表觀遺傳現(xiàn)象有助于睡眠的體內(nèi)平衡和(或)晝夜節(jié)律控制，可能與睡眠障礙有著密切的聯(lián)系[28]。Huang 等[29]研究了485 577個CpG位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)其中有87個在睡眠時間較短和較長的年輕人中具有顯著的甲基化差異，對應(yīng)于52個候選基因，提出人類的睡眠持續(xù)時間可能與特定位點(diǎn)的DNA甲基化差異有關(guān)，DNA甲基化降低與睡眠時間縮短有關(guān)。而在下丘腦中，整體DNA甲基化水平隨著年齡的增長和生殖的衰老而下降，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)時間由包括DNA甲基化在內(nèi)的表觀遺傳機(jī)制調(diào)控，大鼠實驗[30]發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)受體γ(ESRRG)、谷氨酸受體在圍絕經(jīng)期經(jīng)歷了DNA甲基化的變化，導(dǎo)致ESRRG轉(zhuǎn)錄下降、谷氨酸受體和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因顯著下調(diào)；GABA受體GABRG3的單個位點(diǎn)被高度甲基化，并與圍絕經(jīng)期GABRG3的表達(dá)減少有關(guān)，而這些物質(zhì)及其信號通路與圍絕經(jīng)期睡眠障礙的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。

三、總結(jié)與展望

圍絕經(jīng)期是每一位女性都要經(jīng)歷的特殊時期，睡眠障礙直接影響圍絕經(jīng)期女性的健康狀況及生活質(zhì)量。近年來，人們對睡眠障礙的研究熱情不斷增加，2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎是關(guān)于生物晝夜節(jié)律分子機(jī)制的研究。隨著人們生活水平的提高和生活態(tài)度的改變，關(guān)于圍絕經(jīng)期睡眠障礙的研究也開始逐漸受到關(guān)注，但少有學(xué)者系統(tǒng)性的研究或報道圍絕經(jīng)睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制。因此，本文圍繞圍絕經(jīng)期睡眠障礙的可能發(fā)病機(jī)制對國內(nèi)外的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為理清疾病發(fā)生發(fā)展過程提供理論支撐、為找到合理安全的治療方式提供思路依據(jù)，進(jìn)而為改善和提高圍絕經(jīng)期及圍絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量提供助力。