壬二酸在皮膚病治療中的應(yīng)用

許文靜，韓鑫鑫，蔡蓓蕾，張理濤

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.江蘇知原藥業(yè)股份有限公司，江蘇 無錫 214194；3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

壬二酸（Azelaic Acid，AzA）是一種飽和直鏈二羧酸。分子式中恰好有9個碳原子，漢語中的“壬”是序數(shù)“九”的代稱，因此“壬二酸”這個名字很好地概括了“含有9個碳原子的飽和二羧酸”。AzA與杜鵑花的英文名“AzAlea”高度相似，因此在國內(nèi)被誤譯為杜鵑花酸。

AzA和果酸（提取自各種水果）、水楊酸（柳樹皮提取物）一樣，也是一種天然有機(jī)酸，其存在于谷類、小麥、黑麥和大麥等植物中。除此之外，皮膚表面馬拉色菌也可以合成和分泌AzA?，F(xiàn)在量產(chǎn)的AzA是通過油酸臭氧分解而來。

AzA有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)皮膚角化、抑制油脂分泌和抑制異常細(xì)胞增殖等作用機(jī)制，既可作為功效化妝品亦可作為藥品，用來治療皮膚疾病，如痤瘡、玫瑰痤瘡、黃褐斑等等。臨床應(yīng)用療效顯著而且安全性好，適用于孕婦和哺乳期婦女使用。本文對AzA在皮膚科的臨床應(yīng)用做系統(tǒng)綜述，梳理相關(guān)的研究報道如下。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理特性

AzA分子式為C9H11O4，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為COOH-（CH2）7-COOH，相對分子質(zhì)量為 188.22，是天然存在的含有9個碳原子的直鏈飽和二羧酸。呈白色至微黃色單斜棱晶、針狀結(jié)晶或粉末，熔點(diǎn)106.5℃，其易溶于熱水、熱苯和醇，微溶于水、醚和苯。

2 藥理作用

2.1 抗菌活性 AzA通過抑制厭氧菌（如痤瘡丙酸桿菌）、需氧菌的蛋白合成，可以直接殺滅皮膚表面和毛囊內(nèi)的細(xì)菌，清除病原體。研究結(jié)果顯示，局部連續(xù)應(yīng)用AzA 2～3個月，可明顯降低皮膚細(xì)菌和毛囊內(nèi)痤瘡丙酸桿菌的數(shù)目，且尚未發(fā)現(xiàn)后者對AzA的耐藥菌株[1]。有研究表明AzA濃度＞250 mmol/L時，對表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌有殺滅作用。最小抑菌濃度隨條件而異，對表皮葡萄球菌的最小抑菌濃度（MIC）為25～125 mmol/L，對痤瘡丙酸桿菌的 MIC 為 0.1～250 mmol/L[2]。

2.2 抗炎作用 AzA能抑制活性氧自由基的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。在體外，AzA可抑制由活性氧基團(tuán)誘發(fā)的芳香族化合物（包括絡(luò)氨酸）的氫氧基化作用和花生四烯酸的過氧化作用。另外，AzA能減少中性粒細(xì)胞的超氧陰離子和氫氧基的產(chǎn)生。AzA可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NFκB），降低細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的炎性級聯(lián)反應(yīng)[3]。

2.3 調(diào)節(jié)毛囊角化 AzA可減少絲狀角蛋白的合成，防止毛囊角化過度。AzA濃度為10～40 mmol/L時對體外培養(yǎng)的人角質(zhì)化細(xì)胞有濃度與時間依賴性抗增生作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將20 mmol/LAzA加入角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)液中，可以抑制其DNA合成。但在濃度低于20 mmol/L時，則沒有影響。說明AzA可以控制表皮角質(zhì)形成分化和增殖速度。長期外用可減少角質(zhì)透明顆粒的數(shù)量和大小，出現(xiàn)過渡細(xì)胞，胞漿增寬，線粒體腫脹，以及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增大。證明AzA對角質(zhì)形成細(xì)胞有抗增生作用。

2.4 抑制油脂分泌 雄性激素特別是二氫睪酮能誘發(fā)皮脂腺活性，引起皮膚油脂分泌過多。皮脂腺中5α-還原酶能增加睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮。AzA對該還原酶有竟?fàn)幮砸种谱饔?，?dāng)濃度低至0～2mmol/L時可檢測到抑制作用，濃度為3 mmol/L時完全抑制[4]。

2.5 減少色素沉著 病理性黑色素沉著與黑素細(xì)胞過度活化和功能異常有關(guān)，AzA通過抑制異常黑素細(xì)胞活性，減少色素沉著。該作用對正常黑素細(xì)胞無影響，這是因?yàn)锳zA對異常細(xì)胞的滲透性高。

2.6 抑制細(xì)胞增殖 馬佳等[5]報道，AzA可以降低表皮黑素細(xì)胞及黑素瘤細(xì)胞的酪氨酸酶活性和黑素的合成，且有濃度依懶性。AzA可以抑制黑素瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)鼠黑素瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。Addo-Boadud等[6]體外研究提示AzA通過降低人黑素瘤細(xì)胞系的體外纖溶潛力來抑制黑素瘤細(xì)胞增殖。Robins等[7]觀察到AzA干預(yù)后黑素瘤細(xì)胞線粒體腫脹，嵴破壞，高爾基體膜呈囊泡狀。這些結(jié)果進(jìn)一步證明AzA對人黑素瘤細(xì)胞有損傷作用，其作用靶點(diǎn)之一是線粒體。而AzA對人正常黑素細(xì)胞無明顯不良反應(yīng)。Breathnach等[8]報道了AzA可以抑制線粒體氧化還原酶和與DNA合成相關(guān)酶。綜上表明AzA可能有潛在的抗黑素瘤作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 AzA治療玫瑰痤瘡 玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部、主要累及面部血管、神經(jīng)和毛囊皮脂腺單位的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，亦稱為酒渣鼻。主要臨床表現(xiàn)為面部皮膚陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑或丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，少數(shù)患者可出現(xiàn)增生肥大及眼部改變。玫瑰痤瘡的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。

中國玫瑰痤瘡診療指南（2021版）推薦AzA用于治療玫瑰痤瘡，具體推薦內(nèi)容為：AzA能夠減少絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5和抗菌肽的表達(dá)以及抑制紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放，改善玫瑰痤瘡丘疹、膿皰。常用濃度為10% 、15% 或20% 的乳膏或凝膠，2次/d。證據(jù)等級：丘疹、膿皰A級；推薦等級：推薦[9]。

2019年國際玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會更新的玫瑰痤瘡標(biāo)準(zhǔn)管理選擇[10]，和《英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會玫瑰痤瘡患者管理指南（2021版）》[11]，也推薦AzA作為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡局部治療一線選擇。

Thiboutot等[12]報道了15% AzA凝膠治療中度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的2項(xiàng)研究。2項(xiàng)研究均為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究，均一致證明AzA凝膠局部治療中度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的療效優(yōu)于安慰劑。與安慰劑組相比，AzA凝膠組炎性反應(yīng)病變計數(shù)顯著降低（58% vs.40% ，P＜0.000 1；51% vs.39% ，P＜0.020 8）。紅斑改善也顯著高于安慰劑組（44% vs.29% ，P＜0.0017；46% vs.28% ，P＜0.0005）。根據(jù)研究者整體評估，AzA凝膠治療成功率顯著高于安慰劑組。其結(jié)果提示2次/d外用AzA凝膠治療中度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡安全有效、耐受性良好。

Elewski等[13]比較了15% AzA凝膠與0.75% 甲硝唑凝膠治療中度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的療效和安全性。251例患者隨機(jī)分組，2次/d，共治療15周。AzA凝膠組炎性反應(yīng)病變計數(shù)顯著降低（-72.7% vs.-55.8% ，P<0.001），且顯著改善紅斑嚴(yán)重程度（56% vs.42% ，P=0.02）。該結(jié)果表明15% 的AzA凝膠在改善炎性病變和紅斑方面明顯優(yōu)于甲硝唑。

3.2 AzA治療痤瘡 痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，主要侵犯面部、背部和胸部等皮脂腺較多的部位，好發(fā)于青春期。毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、炎性反應(yīng)與免疫反應(yīng)是痤瘡的主要病理特征。痤瘡發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，遺傳背景下糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的皮脂腺過度分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等毛囊微生物增殖及炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)等與之相關(guān)[14]。

《中國痤瘡治療指南（2019修訂版）》推薦：AzA有抑制痤瘡丙酸桿菌、抗炎或輕微剝脫作用，是輕中度痤瘡的二線外用藥[14]。在美國皮膚病學(xué)會雜志上發(fā)表的尋常型痤瘡治療指南也推薦AzA，推薦強(qiáng)度為A級，證據(jù)級別為Ⅰ類[15]。

Thielitz等[16]比較了15% AzA凝膠治療9個月（AzA 9M組），3個月（AzA 3M組）和0.1% 阿達(dá)帕林（AD）凝膠治療9個月（AD 9M組）的療效和安全性。在治療3個月時，與AD 9M組相比，AzA 9M組病灶數(shù)、嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量指數(shù)評分均顯著降低（P<0.05），皮膚干燥和脫屑癥狀也顯著減輕（P<0.05）。在繼續(xù)維持治療6個月后，AzA 9M組在病灶數(shù)控制方面均優(yōu)于AzA 3M組（炎性反應(yīng)病灶：P=0.008；總病灶：P=0.014）。從第12周到第36周，各組炎性反應(yīng)病灶數(shù)均輕微增加，AzA 3M比AzA 9M多增加了23.1% （P=0.109），總病灶數(shù)多增加30.8% （P=0.038）。AzA 9M與AD 9M 2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。綜上，15% AzA凝膠是一種安全有效的治療和維持治療成人女性痤瘡的方法。在炎癥性痤瘡控制方面，與0.1% AD凝膠療效相當(dāng)。

Gollnick等[17]報道了2項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)、盲法對照研究。15% AzA凝膠分別與5% 過氧化苯甲酰（n=351），1% 克林霉素（n=229）對比研究，2次/d，治療 4個月。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)15% AzA凝膠與過氧化苯甲酰、克林霉素同等有效，炎性反應(yīng)病變分別平均降低70% ，71% 。AzA凝膠的耐受性更好，不良反應(yīng)（局部灼燒感、刺激）明顯少于過氧化苯甲酰組。AzA凝膠是輕中度痤瘡有效的局部治療方法。

3.3 AzA治療黃褐斑 黃褐斑又稱“蝴蝶斑”，是一種慢性、獲得性面部色素增多性皮膚病。臨床表現(xiàn)為對稱分布于面頰、前額及下頜深淺不一、邊界不清的淡褐色或深褐色斑片。面部是好發(fā)部位，呈蝶形分布。遺傳易感性、日光照射、性激素水平變化是黃褐斑3大主要發(fā)病因素。黑素合成增加、皮損處血管增生、炎性反應(yīng)、微生態(tài)失衡、血管因子及皮膚屏障受損均參與了黃褐斑的發(fā)生[18]。

《中國黃褐斑診療專家共識（2021版）》推薦15% ～20% AzA乳膏外用治療黃褐斑，2次/d，療程約6個月，主要用于單純色素型黃褐斑[19]。

Farshi等[20]和 Bali?a 等[21]比較了 20% AzA 乳膏與4% 氫醌乳膏治療黃褐斑的療效和安全性，但結(jié)論有些差異。Farshi等[20]報道的研究共納入29例黃褐斑患者，氫醌乳膏組15例，AzA乳膏組14例，外涂2次/d。在基線和每次隨訪中進(jìn)行黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（MASI）評分。治療2個月后，氫醌組MASI平均評分達(dá)到（6.2±3.6），AzA 組為（3.8±2.8），2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t檢驗(yàn)，95% CI=0.03～4.9）。研究提示，20% AzA乳膏在治療輕度黃褐斑方面可能比4% 氫醌更有效。Bali?a等[21]報道的研究納入329例女性進(jìn)行了為期24周的雙盲研究，20% AzA乳膏組有效率達(dá)65% ，與氫醌組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

Dayal等[22]和 Erbil等[23]報道了 20% AzA 乳膏聯(lián)合乙醇酸化學(xué)剝脫法治療黃褐斑。Dayal等[22]報道的研究將60例黃褐斑患者分為2組，研究組每3周1次乙醇酸刷酸治療，并聯(lián)合20% AzA乳膏，2次/d；對照組僅使用20% AzA乳膏。采用MASI客觀評價臨床改善情況，主觀評價采用黃褐斑生活質(zhì)量評分（MelasQOL）來評估。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，研究組MASI評分下降百分比、MelasQOL評分下降差異有統(tǒng)計學(xué)意義。乙醇酸可提高AzA乳膏治療黃褐斑的療效，改善生活質(zhì)量，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。Erbil等[23]報道的研究評估了乙醇酸化學(xué)剝脫聯(lián)合20% AzA乳膏和0.1% AD凝膠局部治療頑固性黃褐斑的有效性和安全性。研究結(jié)果表明乙醇酸化學(xué)剝脫、AzA乳膏和AD凝膠聯(lián)合治療頑固性黃褐斑是一種安全有效的治療方法。

Sarkar等[24]評估了強(qiáng)效類固醇激素聯(lián)合20% AzA乳膏序貫治療與單用AzA乳膏治療黃褐斑的有效性。共30例患者，半側(cè)臉單用20% AzA治療，2次/d，治療24周；另半側(cè)臉用0.05% 丙酸氯倍他索乳膏，先治療8周，隨后用20% AzA乳膏繼續(xù)治療16周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第4、8和16周時，接受序貫治療的一側(cè)臉較單用AzA乳膏治療的一側(cè)臉，黃褐斑明顯減輕（P＜0.001）。序貫治療組和AzA單一治療組患者的滿意度評價為良好至極好的百分比分別是96.7% vs.90.0% 。不良反應(yīng)主要是局部刺激反應(yīng)，大多數(shù)是輕微和短暫的。綜上，局部類固醇激素聯(lián)合20% AzA乳膏序貫療法是治療黃褐斑的有效替代療法，可改善患者的依從性。20% AzA乳膏單藥療法也是一種有效的、耐受性良好的深膚色黃褐斑治療方法。

3.4 AzA治療惡性雀斑樣痣 惡性雀斑樣痣是一種較為少見的惡性黑素瘤，又名黑素雀斑。臨床表現(xiàn)為黃褐色、黑褐色或黑色的非對稱斑片皮損，色素不均勻，邊緣呈不規(guī)則花邊狀，并離心性向外擴(kuò)大，常含有網(wǎng)狀的色素沉著[25]。

研究報道AzA對體外培養(yǎng)的人表皮黑素細(xì)胞和鼠黑素瘤B16細(xì)胞的酪氨酸酶活性及黑素生成都有抑制作用，臨床上應(yīng)用于治療色素性疾病[5]。Nazzaro-Porro等[26]用AzA局部治療50例惡性雀斑樣痣患者，臨床和組織學(xué)上均達(dá)到完全消退。而且治療5～10年后，54% 患者（27/50）保持無癥狀。雖然有11例患者復(fù)發(fā)，治療后最終又緩解。

3.5 AzA治療其他皮膚病 其他多種皮膚疾病都會引起過度色素沉著，如惡性黑色素瘤、炎性反應(yīng)后色素沉著、日光性角化病、燒傷和其他物理創(chuàng)傷。局部應(yīng)用AzA已被報道在治療色素沉著的應(yīng)用中產(chǎn)生滿意的臨床效果。

Nazzaro-Porro等[27]報道了一項(xiàng)對23例皮膚惡性黑色素瘤（淺表擴(kuò)散和結(jié)節(jié)性黑色素瘤伴或不伴局部或播散性轉(zhuǎn)移）患者進(jìn)行的非對照研究，在手術(shù)切除前，口服（10～15 g/d）和外用（15% 乳膏2次/d）AzA 2～12周，組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)：惡性表皮和真皮黑素細(xì)胞變性和消失，活性減少；表皮增生并恢復(fù)正常組織；乳頭狀真皮、皮脂腺單位和汗腺重現(xiàn)等，這些結(jié)果初步表明AzA對人黑素瘤細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性作用[26]。

Kakita等[28]報道的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照研究比較了20% AzA乳膏聯(lián)合15% /20% 乙醇酸洗液vs.4% 氫醌治療深色皮膚患者面部色素沉著的療效。研究表明，20% AzA乳膏與15% /20% 乙醇酸聯(lián)合治療深色皮膚患者色素沉著的效果與4% 氫醌乳膏相同，只是輕度局部刺激率略高。

Lowe等[29]報道的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照研究評估了20% AzA乳膏與安慰劑相比，治療深色皮膚患者（Ⅳ～Ⅵ型）面部色素沉著的有效性、安全性和耐受性。治療24周后，與安慰劑相比，分別用研究者主觀量表（P=0.021）和色度分析（P=0.039）評估，AzA組色素沉著顯著改善。AzA組的整體改善更顯著（P=0.008）。AzA治療深色皮膚患者的色素沉著是有效的、而且耐受性更好。

4 不良反應(yīng)

局部外用AzA安全性和耐受性良好，不良反應(yīng)很輕或?yàn)橐贿^性。最常見的不良反應(yīng)是短暫、輕度的皮膚刺激。1% ～5% 的患者會出現(xiàn)輕度刺痛、輕微灼燒感，瘙癢和泛紅一般都可自行消退[2，19]。AzA化學(xué)剝脫性弱，敏感肌膚也可以應(yīng)用。尚未發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌對AzA的耐藥菌株，痤瘡患者可以長期應(yīng)用。

AzA無毒、無致畸性、無致突變性，妊娠期和哺乳期婦女均可應(yīng)用。在對AzA制劑無過敏的情況下，外用制劑無絕對禁忌癥。

本文綜述了AzA的理化性質(zhì)、藥理作用、臨床應(yīng)用和安全性。有較高等級的證據(jù)證明AzA可以有效治療玫瑰痤瘡、尋常型痤瘡和黃褐斑，且已經(jīng)被納入國內(nèi)外診療指南。也有研究報道AzA可以有效治療各種原因引起的色素沉著，對惡性雀斑樣痣、黑色素瘤也有抑制作用?？傊瓵zA是一種安全有效的皮膚病治療選擇。