卒中后癲癇發(fā)作發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

曾曉晴，莊偉端，陳麗芬

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 廣東 汕頭 515041)

人口老齡化和危險(xiǎn)因素的累積導(dǎo)致了腦卒中的發(fā)病率、患病率逐年增加，且發(fā)病明顯年輕化，現(xiàn)成為社會(huì)關(guān)注度最高的疾病之一[1]。卒中后癲癇發(fā)作(post-stroke seizures, PSS)作為常見的卒中并發(fā)癥同樣受到重視。

PSS是指沒有癲癇病史的腦卒中患者，在腦卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并排除了腦部其他病變和代謝性疾病，且一般腦電檢測(cè)到的癇性放電區(qū)域與腦卒中部位有一致性[2]。按照癲癇發(fā)作時(shí)間，PSS可分為早發(fā)型癲癇發(fā)作(early seizure, ES)和遲發(fā)型癲癇發(fā)作(late seizure, LS)。ES和LS的時(shí)間劃分標(biāo)準(zhǔn)目前尚有爭議，主要認(rèn)為以發(fā)生于卒中后24h[3]、1周[4]或2周[5]作為劃分的標(biāo)準(zhǔn)。國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy, ILAE)認(rèn)為以卒中發(fā)病1周為時(shí)限來劃分ES和LS較為合適[4]，同時(shí)指出卒中后癲癇(post-stroke epilepsy，PSE)是指卒中至少1周后發(fā)生2次及以上非誘發(fā)的癇性發(fā)作，且發(fā)作間隔需超過24 小時(shí)。PSS除了加重患者神經(jīng)系統(tǒng)損害外，還會(huì)影響患者的心理健康，造成焦慮、抑郁等心理疾病，不利于疾病康復(fù)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。目前，PSS機(jī)制仍未明確，現(xiàn)提出的主要機(jī)制包括[6-7]：與ES相關(guān)，如離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常；與LS相關(guān)，如炎癥反應(yīng)、神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)異常以及遺傳學(xué)因素等，若梗死部位為海馬則兩種類型的癲癇發(fā)作均可出現(xiàn)?，F(xiàn)對(duì)近年來有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，綜述如下。

1 ES的發(fā)病機(jī)制

1.1離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常 急性腦卒中發(fā)生后，腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性被破壞，造成離子通道功能異常，Na+轉(zhuǎn)運(yùn)通道功能出現(xiàn)異常后，細(xì)胞內(nèi)有大量Na+流入并蓄積，引發(fā)細(xì)胞去極化，達(dá)到一定程度后，胞膜上Ca2+通道被激活，Ca2+快速流入細(xì)胞內(nèi)，誘發(fā)神經(jīng)元異常放電[8]。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)PSS的患者的血漿谷氨酸濃度相比卒中后無癲癇發(fā)作患者明顯升高，而γ-氨基丁酸及Ca2+的水平則是明顯降低[9]，Sun等[10-11]將大鼠海馬組織細(xì)胞放置于谷氨酸鹽溶液中，發(fā)現(xiàn)海馬細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)元損傷及明顯癲癇樣放電，而將培養(yǎng)液分別替換為低鈣離子溶液及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受體競爭性拮抗劑DL-2-氨基-5-膦?；焖?DL-2-amino-5-phosphonovaleric acid, APV)后癇樣放電明顯減少。進(jìn)一步對(duì)于其機(jī)制的研究得知，Ca2+內(nèi)流可能引起興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的大量釋放，突觸后谷氨酸受體過度激活，使谷氨酸和 γ-氨基丁酸之間興奮與抑制的平衡被破壞，進(jìn)一步損害神經(jīng)細(xì)胞，造成ES。

1.2組織再灌注 在腦梗死急性期時(shí)間窗內(nèi)可通過如靜脈溶栓等搶救措施實(shí)現(xiàn)血管再通、組織再灌注。有研究者通過病例分析發(fā)現(xiàn)，部分卒中患者溶栓過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而溶栓后NIHSS評(píng)分立刻得到改善，從而提出了“卒中急性期局部組織再灌注與局灶性癲癇發(fā)作有聯(lián)系”這一觀點(diǎn)[12]，這可能與血管再通后的反應(yīng)性痙攣有關(guān)，且研究者認(rèn)為溶栓過程中出現(xiàn)癇性發(fā)作預(yù)示著梗死區(qū)域血管有效再通、神經(jīng)功能恢復(fù)以及良好的預(yù)后。但該結(jié)論仍存在爭議。Z?llner等[13]的一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了接受與未接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的PSS的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓并不會(huì)增大癇性發(fā)作的概率。Nesselroth等[14]對(duì)急性缺血性卒中案例進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)在所有患者均采用藥物抗栓治療的基礎(chǔ)上，急性期予以溶栓的患者PSS發(fā)生率明顯降低，這可能與早期缺血半暗帶得到挽救，病灶部分神經(jīng)細(xì)胞得以存活有關(guān)。目前對(duì)于靜脈溶栓治療是否會(huì)增加PSS的風(fēng)險(xiǎn)以及機(jī)制尚未明確，且關(guān)于機(jī)械取栓的文獻(xiàn)較少，其與PSS的聯(lián)系暫時(shí)不得而知。

2 LS的發(fā)病機(jī)制

2.1炎癥反應(yīng)與血腦屏障破壞 近年來，炎癥對(duì)癇性發(fā)作的促進(jìn)作用越來越得到重視與證實(shí)[15]。同時(shí)炎癥反應(yīng)是腦梗死后不可忽視的病理過程之一，從急性期開始貫穿著整個(gè)疾病過程。在腦梗死急性期，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，逐漸產(chǎn)生TNF-α、IL-1β、IL-6等可能相關(guān)的炎癥因子，炎癥因子作用逐漸蓄積，至腦梗死亞急性期甚至恢復(fù)期出現(xiàn)炎癥瀑布效應(yīng)[16]，從而導(dǎo)致LS。研究發(fā)現(xiàn)，在人類致癇組織中，IL-1β的產(chǎn)生較正常組織更多，并且在動(dòng)物模型當(dāng)中可導(dǎo)致癇性發(fā)作病情加重，證明了細(xì)胞因子IL-1β可能參與了導(dǎo)致腦梗死后癇性發(fā)作的異常免疫反應(yīng)的相關(guān)病理過程[17]。同時(shí)，IL-1β被認(rèn)為是與星形膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)的最有效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子[18]。此外，Roseti等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，在顳葉癲癇中，IL-1β使海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)GABA介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)降低，從而導(dǎo)致癇性放電。另一種細(xì)胞因子IL-6同樣與癲癇發(fā)作有密切的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)IL-6能抑制海馬神經(jīng)的發(fā)生，但對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生起著促進(jìn)作用，兩者均創(chuàng)造了癇性發(fā)作的必要條件[20]。TNF是一種內(nèi)源性致癇物，通過誘導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基，使神經(jīng)元細(xì)胞膜和突觸的功能改變，來改變離子通道的數(shù)量和位置，并導(dǎo)致Na+、Ca2+內(nèi)流，引起細(xì)胞去極化，同時(shí)TNF可使海馬CA3區(qū)椎體細(xì)胞興奮性增高，且使抑制性突觸后電位減弱，最終發(fā)生癇性放電。

卒中后神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)可破壞血腦屏障[21]。研究表明，腦組織的炎性反應(yīng)及其相關(guān)的血腦屏障破壞與癲癇密切相關(guān)[22]。哺乳動(dòng)物血腦屏障重要作用之一是維持大腦和血之間的離子濃度和滲透壓梯度。Vliet等[23]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大鼠自發(fā)性癲癇發(fā)作的頻率與血腦屏障破壞的程度呈正相關(guān)，證明了血腦屏障的通透性改變與癲癇發(fā)作之間存在聯(lián)系。血腦屏障通透性的改變降低了神經(jīng)元的反應(yīng)閾值, 提高了神經(jīng)元的興奮性, 并導(dǎo)致血管內(nèi)白蛋白滲出[24]，滲出的白蛋白與星形膠質(zhì)細(xì)胞TGF- βR2結(jié)合，激活 TGF-β信號(hào)通路，引發(fā)后續(xù)TGF-β的產(chǎn)生及星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而改變了突觸對(duì)K+及谷氨酸的重?cái)z取能力, 使神經(jīng)元去極化程度和敏感性增加[25]，這可能與癇性發(fā)作相關(guān)。

2.2神經(jīng)血管破壞 中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)血腦屏障功能以及神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)與腦血流量間的耦合，以維持其結(jié)構(gòu)和功能的完整，這離不開神經(jīng)血管單元活動(dòng)的協(xié)調(diào)[26]。小血管內(nèi)皮、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共同組成神經(jīng)血管單元[27]，研究表明當(dāng)神經(jīng)血管單元完整性被破壞時(shí)，LS的發(fā)生概率增高[28]。

2.3神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常 癲癇并不能簡單用組織病理學(xué)來解釋，它更是一種與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變有關(guān)的疾病。卒中后神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的丟失和新生不斷進(jìn)行， 隨著時(shí)間推移實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再整合從而影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的原有結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)了LS的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為，雙側(cè)大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)在解剖學(xué)和功能上相連形成網(wǎng)絡(luò)，其中任何部分活動(dòng)均可使其他結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一個(gè)整體導(dǎo)致癲癇發(fā)作，并導(dǎo)致癲癇相關(guān)的特征性腦電波[29]。這種概念關(guān)注的是神經(jīng)纖維、突觸、神經(jīng)回路等組織學(xué)與電生理學(xué)之間的聯(lián)系。活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白(Arc)是一種即早基因效應(yīng)子，它的表達(dá)與神經(jīng)元活性相關(guān)，當(dāng)受到刺激時(shí)Arc會(huì)迅速表達(dá)。Kadam等[30]發(fā)現(xiàn)新生大鼠卒中后6個(gè)月時(shí)，病灶側(cè)及對(duì)側(cè)海馬區(qū)域誘導(dǎo)產(chǎn)生了呈網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的Arc，同時(shí)新生神經(jīng)細(xì)胞也被整合進(jìn)海馬環(huán)路中，這可能與卒中后認(rèn)知和行為的重塑相關(guān)。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)若卒中小鼠一側(cè)的神經(jīng)發(fā)生病變，則癇性發(fā)作的可能性明顯升高, 這表明在卒中后神經(jīng)的發(fā)生及再適應(yīng)過程中， 適應(yīng)不良的神經(jīng)發(fā)生可能使海馬環(huán)路的活性異常增高而引起癲癇發(fā)作，而癇性發(fā)作刺激對(duì)側(cè)的神經(jīng)發(fā)生，從而影響海馬環(huán)路，進(jìn)一步增加神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的敏感性，導(dǎo)致了癲癇發(fā)作的可能。國內(nèi)王小西等[31]研究發(fā)現(xiàn)，新生神經(jīng)元異常整合到原有的神經(jīng)環(huán)路，奠定了反復(fù)PSS的細(xì)胞基礎(chǔ)，阻斷這一過程后，大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠癲癇發(fā)作的頻率和強(qiáng)度降低。但關(guān)于PSS的神經(jīng)功能性網(wǎng)絡(luò)改變研究仍相對(duì)不足，需要更多的研究來揭開神秘面紗。

2.4神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖 在卒中后期，膠質(zhì)細(xì)胞的增生導(dǎo)致瘢痕形成、局部黏連、萎縮、移位、囊腔形成等組織學(xué)改變，形成癲癇病灶，對(duì)周圍組織產(chǎn)生機(jī)械刺激，這是LS的重要發(fā)病機(jī)制之一。損傷后異常增生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，稱為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，相較于正常星形膠質(zhì)細(xì)胞，其主動(dòng)攝取K+的能力下降，使神經(jīng)元更容易去極化和過度放電[32]。另外，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞合成抑制性遞質(zhì)GABA能力下降，神經(jīng)元興奮性增高，癇性發(fā)作的閾值下降[33]。

2.5遺傳因素 遺傳因素被認(rèn)為是30%的癲癇綜合征的病因，目前已有500多個(gè)基因位點(diǎn)被認(rèn)為與人類的癲癇發(fā)作相關(guān)[34]。有研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中和癲癇動(dòng)物模型中存在如廣泛的DNA甲基化異常改變、組蛋白修飾異常、微小 RNA (miRNA )表達(dá)的改變等共同的遺傳學(xué)改變[35]。這些改變涉及不同機(jī)制，但是否能通過這些共同點(diǎn)來建立缺血性卒中與癲癇發(fā)作的聯(lián)系，這需要更多研究來證明。此外，Yang等[36]發(fā)現(xiàn)線粒體乙醛脫氫酶2 (ALDH )基因rs671的過度表達(dá)可部分阻斷由4-HNE介導(dǎo)的丙二醛(MDA )和氧自由基的水平上升以及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而降低PSS的易感性。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為遺傳因素與LS關(guān)系較大，但這一觀點(diǎn)仍需更多研究來證實(shí)。

3 海馬梗死后可導(dǎo)致ES及LS

眾所周知，海馬結(jié)構(gòu)的改變與癲癇發(fā)作關(guān)系密切，海馬CA1、CA3區(qū)僅由脈絡(luò)膜前動(dòng)脈單一血管供血，且該血管到達(dá)供血區(qū)之前需經(jīng)過較長的分支和扭轉(zhuǎn)，一旦血管病變累及該區(qū)域主要供血血管，則海馬很容易受到缺血性損害[37]，出現(xiàn)ES或LS，甚至發(fā)展為PSE。除了以上所述卒中后產(chǎn)生的離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常、組織再灌注及炎癥反應(yīng)等病理情況外，還有以下相關(guān)機(jī)制使卒中發(fā)生后海馬受損而致癇。生理狀態(tài)下，齒狀回顆粒細(xì)胞接收傳入信號(hào)后，僅向同一片層的門區(qū)及CA3區(qū)錐體細(xì)胞單方向發(fā)出苔蘚纖維，腦梗死可引起海馬缺血缺氧性損傷，導(dǎo)致CA3區(qū)錐體細(xì)胞和門區(qū)神經(jīng)元死亡，使苔蘚纖維的突觸斷裂，無法形成正常神經(jīng)通路，轉(zhuǎn)而通過苔蘚纖維出芽形成側(cè)枝回路，返入齒狀回內(nèi)分子層并與該層顆粒細(xì)胞近側(cè)樹突形成異位突觸聯(lián)系，建立起海馬內(nèi)回返興奮性環(huán)路，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[38]。

4 展望

PSS作為影響卒中患者預(yù)后的并發(fā)癥受到越來越多臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注，但臨床上由于缺乏明確的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，關(guān)于PSS的具體發(fā)病機(jī)制尚無定論，仍需通過建立動(dòng)物模型等進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)加以明確。對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究可以為日后臨床PSS患者的治療提供更明確的靶點(diǎn)，對(duì)卒中后續(xù)治療方案的制定起指導(dǎo)作用。