胎兒外科研究進(jìn)展*

郭蒙福 綜述 蘇 琳 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272013)

據(jù)統(tǒng)計，我國出生缺陷率約5.6%，年新增出生缺陷患兒約90萬例，出生缺陷在全國嬰兒死亡構(gòu)成比中已上升至第二位。隨著國家三胎政策放開及高齡孕產(chǎn)婦數(shù)量不斷增加，出生缺陷率逐年攀升，無疑給患兒家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此,早期診斷和有效治療是提高此類患兒存活率和遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的關(guān)鍵。在總結(jié)新生兒科、小兒外科、產(chǎn)科等科室工作經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，胎兒外科技術(shù)應(yīng)運而生，它涉及新生兒外科、小兒外科、產(chǎn)科、新生兒內(nèi)科、麻醉科、超聲科影像科、手術(shù)室以及倫理醫(yī)學(xué)科等諸多科室，需要多學(xué)科密切統(tǒng)籌合作。隨著無創(chuàng)、高分辨率成像等產(chǎn)前診斷技術(shù)的不斷提高，胎兒外科干預(yù)窗口不斷擴(kuò)大，這對改善胎兒宮內(nèi)發(fā)育和降低出生缺陷兒死亡率方面無疑具有積極重要作用。

1 胎兒外科的歷史與現(xiàn)狀

胎兒外科干預(yù)最早用于死胎的處理，20世紀(jì)70年代末，胎兒超聲診斷技術(shù)的應(yīng)用和普及使得胎兒外科治療真正發(fā)展起來。1963年Liley等[1]通過經(jīng)皮導(dǎo)管穿刺技術(shù)對胎兒溶血癥進(jìn)行宮內(nèi)輸血治療，這一治療開啟了人類胎兒干預(yù)性治療的先河。20世紀(jì)80年代初，胎兒外科的先驅(qū)Harrison在美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)創(chuàng)建了胎兒治療中心，其團(tuán)隊先后開展了開放性先天性腎積水膀胱造瘺術(shù)、先天性膈疝修補(bǔ)術(shù)、脊髓脊膜膨出修復(fù)術(shù)、先天性肺囊腺瘤樣畸形切除術(shù)及先天性膈疝的微創(chuàng)胎兒鏡下暫時性氣管封堵術(shù)等諸多系統(tǒng)畸形的開放和微創(chuàng)胎兒外科手術(shù)，為許多國家和地區(qū)開展胎兒外科手術(shù)提供了良好范例。1982年，國際胎兒醫(yī)學(xué)與外科學(xué)會(IFMSS)于加利福尼亞州召開第一次會議，該會議對胎兒外科治療進(jìn)行詳細(xì)審查并達(dá)成共識，幫助建立了梗阻性尿路疾病和腦積水的治療結(jié)果登記系統(tǒng)。隨后歐洲胎兒組織、北美胎兒治療網(wǎng)等世界各地研究機(jī)構(gòu)不斷建立和發(fā)展。在此期間，各種動物模型如羊胎腎盂積水模型、先天性膈疝模型、羊胎脊髓脊膜膨出模型、恒河猴腦積水模型等的成功建立和不斷完善，使得人們對胎兒先天性疾病的病理生理變化的認(rèn)識不斷加深，為人胎兒外科手術(shù)的實現(xiàn)和發(fā)展提供了堅實的理論和實踐基礎(chǔ)[2]。胎兒超聲、MRI成像技術(shù)及母體血清篩查等手段的應(yīng)用使得胎兒先天畸形的早期診斷和治療成為可能。雖然胎兒外科在近50年來取得了巨大的成果，但所帶來的胎膜缺損無法自行修復(fù)、羊水滲漏、早產(chǎn)、孕婦相關(guān)并發(fā)癥等問題一直是無法回避的問題。近年來胎兒鏡和超聲介入治療等微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展迅速，其微創(chuàng)、安全的特點有望解決或者改善上述問題。

2 胎兒外科的手術(shù)干預(yù)原則

綜合目前研究現(xiàn)狀并結(jié)合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)總結(jié)出胎兒外科手術(shù)干預(yù)原則可大致分為以下幾點[3-5]：1)明確胎兒先天畸形的診斷和發(fā)育異常的程度并盡可能分期；2)根據(jù)醫(yī)學(xué)目前發(fā)展現(xiàn)狀尚無更為有效的出生后治療方法；3)對胎兒組織、器官功能等進(jìn)行詳細(xì)的篩查，排除多發(fā)畸形，及早完善胎兒染色體核型分析；4)對疾病的病理變化過程以及自然史要有充分認(rèn)識，確保該手術(shù)治療方式可在動物模型實驗中成功實施，在保障母胎生命安全的同時能夠改善或逆轉(zhuǎn)疾病的不良影響；5)術(shù)前需要充分評估胎兒多器官臟器功能，若先天畸形導(dǎo)致嚴(yán)重器官功能受損以致無法存活或無法期待至出生后干預(yù)的胎兒可考慮終止妊娠；6)術(shù)前需經(jīng)過多學(xué)科醫(yī)師會診，明確手術(shù)指征及可行性，制定嚴(yán)格的診療計劃，選擇合適的手術(shù)時機(jī)；7)干預(yù)需在擁有足夠醫(yī)療條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)實施并通過當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)；8)與胎兒的父母進(jìn)行有效的溝通，告知手術(shù)相關(guān)風(fēng)險與收益，尊重胎兒父母的選擇。

3 胎兒外科手術(shù)的臨床應(yīng)用

3.1 先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)

CDH是由于胎兒發(fā)育異常導(dǎo)致單側(cè)或雙側(cè)膈肌缺損，致腹腔內(nèi)容物疝入胸腔，造成不同程度的肺發(fā)育不良和肺動脈高壓的先天性畸形，多見于左側(cè)，常伴有心室發(fā)育異常、心臟舒張功能障礙及其他組織器官畸形，其發(fā)病率文獻(xiàn)報道不一，約0.2‰～0.5‰[6]。CDH胎兒出生后常因重度的肺發(fā)育不良和肺動脈高壓導(dǎo)致嚴(yán)重低氧血癥、酸中毒而死亡，重癥CDH的死亡率可高達(dá)40%～ 60%。超聲技術(shù)下的胎兒肺/頭比(LHR)、胎兒肺容積測定、肝臟疝入程度、預(yù)測肺體積百分比(PPLV)及超快胎兒磁共振的實際全肺容積與期望全肺容積比法(O/E TFLV)等各類診斷方法不斷被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。目前，CDH的產(chǎn)前診斷已不再是難題。CDH的產(chǎn)前干預(yù)時機(jī)以24～29周為宜，主要包括以下幾種方法[7-10]：1)糖皮質(zhì)激素?？纱龠M(jìn)胎兒肺組織的I型和Ⅱ型上皮細(xì)胞發(fā)育和蛋白質(zhì)合成，增加肺表面活性物質(zhì)產(chǎn)生，減小其腺泡內(nèi)血管壁的厚度，從而改善肺容積、順應(yīng)性及氣體交換。2)胎兒鏡下腔內(nèi)氣管阻塞術(shù)(fetal endoluminal tracheal occlusion，F(xiàn)ETO)。該技術(shù)是在胎兒鏡介導(dǎo)下對宮內(nèi)胎兒進(jìn)行氣管球囊封閉,原理是其阻斷了肺內(nèi)液體與羊水的交通，使肺內(nèi)液體積聚膨脹拉伸肺組織從而誘發(fā)氣管、血管生長達(dá)到促進(jìn)肺部發(fā)育的目的。FETO多于孕26～28周進(jìn)行干預(yù)，4～6周后移除，此法是目前CDH產(chǎn)前干預(yù)最為常用的方法。也有報道采用一種可以通過磁場放氣的智能氣囊，從而避免對胎兒的二次創(chuàng)傷，有待進(jìn)一步研究。3)支氣管結(jié)扎術(shù)。通過促進(jìn)組織伸展，來改善肺發(fā)育不良，但同時手術(shù)刺激造成的早產(chǎn)率較高，目前開展較少。4)開放式宮內(nèi)膈肌修補(bǔ)術(shù)。此術(shù)式風(fēng)險較大，且術(shù)后遠(yuǎn)期存活率較產(chǎn)后并無明顯改善，現(xiàn)應(yīng)用較少。另外，對于病情穩(wěn)定且沒有嚴(yán)重的肺發(fā)育不良和肺動脈高壓的胎兒可持續(xù)進(jìn)行產(chǎn)前監(jiān)測，出生后實施胸腔鏡下膈疝修補(bǔ)術(shù)或者產(chǎn)時子宮外處理技術(shù)(EXIT)并體外膜肺氧合(ECMO)輔助的EXIT-ECMO方案被認(rèn)為是安全、可行的，此法可解決宮內(nèi)干預(yù)帶來的胎膜早破及早產(chǎn)等問題，但是需要對胎兒心肺功能有充分的評估。

3.2 雙胎輸血綜合征(twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS)

TTTS是單絨毛膜雙胎常見的并發(fā)癥之一，主要機(jī)制是兩個胎兒之間通過胎盤的淺表血管吻合支交通而發(fā)生的血流動力學(xué)異常，導(dǎo)致血流分布不均，使得供血胎兒發(fā)生貧血、羊水過少、生長受限，而受血胎兒則呈高血容量、水腫、羊水過多及心臟衰竭等。其發(fā)病率約占單絨毛膜囊雙胎妊娠的4%～35%，未經(jīng)治療的TTTS的患兒死亡率高達(dá)90%～100%[11]。TTTS產(chǎn)前干預(yù)措施可分為以下幾種：1)胎兒鏡下選擇性胎盤血管激光電凝術(shù)，是目前首選的治療方案，可顯著降低TTTS的死亡率和后期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。高通量中心報告該術(shù)式有高達(dá)70%的雙倍存活率和超過90%至少一個存活者，另外約10%的胎兒在接受激光手術(shù)后會出現(xiàn)長期的神經(jīng)發(fā)育損傷[12]。貧血、紅細(xì)胞增多癥序列(TAP)和復(fù)發(fā)的TTTS等是其常見的并發(fā)癥。最新引入的Solomon技術(shù)，是在上述治療的基礎(chǔ)上，在消融吻合口之間的區(qū)域的胎盤血管赤道上劃一條線，從而閉塞通常在胎盤鏡下看不到的小吻合口，這種方法顯著降低了TAP和復(fù)發(fā)TTTS的發(fā)生率[9]。2)羊水減量(Serial amnioreduction),反復(fù)對羊膜腔進(jìn)行穿刺抽取羊水，這雖不能阻斷雙胎之間的輸血，但減量后可隨之使得胎盤血管床的流體靜脈壓下降，從而改善臍帶和子宮的血流，是早期最常用的治療方法。3)羊膜造口術(shù)(Septostomy)，通過羊膜造口,以期平衡兩個羊膜腔內(nèi)的羊水量，但會增加臍帶纏繞打結(jié)風(fēng)險，目前開展較少。4)開放性胎兒手術(shù)，直視下取出異常胎兒或直接阻斷兩胎兒的異常胎盤血液交換，該術(shù)式母胎風(fēng)險較大且并發(fā)癥大，目前開展較少。5)腹腔鏡下結(jié)扎或阻斷胎盤表面異常血流通道。以上多為侵入性治療方式，發(fā)生早產(chǎn)、胎膜早破的風(fēng)險較大，有文獻(xiàn)報道非侵入性的高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)已經(jīng)應(yīng)用于雙側(cè)反向動脈灌注序列(TRAP)用于治療TTTS[13]，這有望解決上述侵入性方案所帶來的相關(guān)并發(fā)癥，但其治療效果和預(yù)后仍需要進(jìn)一步研究證實。

3.3 脊髓脊膜膨出(myelomeningocele，MMC)

MMC是先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形中最常見的類型，在歐美國家發(fā)病率約0.3‰ ～0.5‰[14]，其主要是由于神經(jīng)管不完全閉合或椎弓根缺損引起，使得脊髓、脊膜向椎管外膨出導(dǎo)致脊髓損傷，并因直接暴露于羊膜囊中受到羊水流體壓力、羊水毒性及直接的機(jī)械作用而加劇。根據(jù)病變程度不同，出生后患兒可表現(xiàn)為雙下肢截癱、大小便功能障礙、認(rèn)知及感覺障礙等，常并發(fā)Arnold-Chiari Ⅱ型畸形、腦積水、后腦疝及脊髓栓系綜合征等。包括一項前瞻性、隨機(jī)對照的MOMS (management of myelomeningocele study)試驗在內(nèi)多項研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前實施胎兒修補(bǔ)手術(shù)與產(chǎn)后相比，可顯著改善神經(jīng)損傷的病理過程、逆轉(zhuǎn)后腦疝、降低腦室腹腔分流率，后期肢體運動、腸道和膀胱功能、認(rèn)知功能等明顯優(yōu)于后者[14-17]。因此，產(chǎn)前MMC干預(yù)是值得開展的，目前主要的治療方式主要有以下幾種[14]：1)開放性宮內(nèi)手術(shù)，主要是切除膨出的囊壁后分離粘連的神經(jīng)組織，切割神經(jīng)基板然后游離硬脊膜覆蓋神經(jīng)基板并將其閉合，是目前MMC的主流術(shù)式;2)胎兒鏡技術(shù)(開放或者經(jīng)皮)，能夠在孕早期微創(chuàng)修補(bǔ)，具有切口小、出血少、對子宮刺激小等優(yōu)點，但該術(shù)式仍然存在較高的胎膜早破、早產(chǎn)發(fā)病率，需要進(jìn)一步完善;3)新生兒期手術(shù)。目前開展實施MMC胎兒手術(shù)受到嚴(yán)格的母胎限制，如需要完全健康母體、胎兒無染色體疾病、無其他非MMC畸形等，最終導(dǎo)致僅有少數(shù)患兒有機(jī)會實施手術(shù)。近年來，跨羊水干細(xì)胞誘導(dǎo)MMC閉合、干細(xì)胞支架、植入胎盤來源間充質(zhì)干細(xì)胞、胎兒鏡下可吸收材補(bǔ)片修補(bǔ)缺損等新技術(shù)已逐步在動物模型中成功開展[14,18-19]，或許可以為MMC的脊膜封閉提供更為有效的治療。

3.4 骶尾部畸胎瘤(sacrococcygeal teratoma，SCT)

SCT是胎兒及新生兒最為常見的腫瘤，其發(fā)病率約0.4‰，多見于女性患兒。胎兒及新生兒骶尾部畸胎瘤多為良性，前者經(jīng)病理檢查證實80%以上為良性，但良性SCT有惡變潛能，多發(fā)生于1～2歲前，產(chǎn)前診斷為SCT患兒的死亡率高達(dá)50%[20]。腫瘤破裂出血、腫瘤過大引起難產(chǎn)、非成熟畸胎瘤、實性腫瘤、胎兒水腫、高排量心力衰竭等是SCT胎兒死亡和不良預(yù)后的危險因素。美國兒科學(xué)會外科分會基于腫瘤位于骨盆內(nèi)外的比例將SCT為4種類型[21]：I完全在盆腔外，尾骨處有小部分(45.8%)；Ⅱ主要在盆腔外，小部分在骨盆內(nèi)(34%)；Ⅲ主要在盆腔內(nèi)，小部分在盆腔外(8.6%)；IV完全在盆腔內(nèi)或骶前 (9.6%)。I型通常容易被發(fā)現(xiàn)和切除，惡性腫瘤發(fā)生率也較低，但I(xiàn)V型不易早期識別和手術(shù)切除，首次診斷時已是惡性。超聲可識別位于脊柱遠(yuǎn)端和骨盆外側(cè)的腫瘤，MRI可以識別腫瘤的盆腔內(nèi)范圍大小，必要時連續(xù)超聲和超聲心動圖密切監(jiān)測可以有效指導(dǎo)胎兒干預(yù)和分娩。對于孕周小于28周并且有上述危險因素的胎兒需要早期干預(yù)，28周后進(jìn)行胎兒干預(yù)的生存受益將有所下降；若孕周超過28周，則可行剖宮產(chǎn)終止妊娠并行EXIT切除瘤體；對于沒有上述危險因素的患兒可以繼續(xù)連續(xù)密切監(jiān)測至分娩。目前手術(shù)切除腫瘤是較為有效治療方法，主要的干預(yù)方法有：開放性胎兒手術(shù)切除瘤體、經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)、胎兒鏡激光凝固阻斷瘤體血供、血管栓塞、酒精硬化等。需要注意的是盡管可以完全切除腫瘤，但術(shù)后可能會出現(xiàn)如腸功能受損、尿失禁、小腿麻痹、性功能障礙等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，并且復(fù)發(fā)率高達(dá)8.9%[22]，這需要與患兒屬充分溝通并為患兒提供遠(yuǎn)期康復(fù)指導(dǎo)。

3.5 下尿路梗阻(lower urinary tract obstruction，LUTO)

LUTO是較早開展胎兒手術(shù)的先天畸形，是指由于胎兒尿路發(fā)育過程中各種解剖異常而造成的膀胱流出道梗阻,通常在孕中期(18～20周)產(chǎn)檢時被發(fā)現(xiàn)。孕期對胎兒尿液的電解質(zhì)、微球蛋白及尿肽、滲透壓的監(jiān)測分析，可在一定程度上預(yù)測出生后胎兒腎功能的情況。LUTO的最常見原因[20,23]：1)后尿道瓣膜(PUV)，是LUTO最常見的原因，后尿道瓣膜是尿道黏膜皺褶形成的薄膜，黏膜皺襞肥大、粘連或發(fā)育異常而后突入尿道內(nèi)引起尿路梗阻。2)尿道閉鎖，較為罕見，若不經(jīng)處理，大多數(shù)患兒無法存活。3)女性胎兒通常是由于持續(xù)性泄殖腔或巨囊-微結(jié)腸-腸低動力綜合征(MMIHS)導(dǎo)致的。若胎兒LUTO 不及時處理，梗阻不斷加重，可造成嚴(yán)重腎臟發(fā)育不良、腎積水、腎損害等并最終引起腎功能衰竭，同時造成嚴(yán)重的羊水過少，隨之伴發(fā)胎兒肺部發(fā)育不良等。在妊娠中早期出現(xiàn)嚴(yán)重羊水過少幾可致胎兒死亡率接近100%，未經(jīng)治療的胎兒死亡率可高達(dá)80%[24]。目前主要的干預(yù)措施有：1)經(jīng)皮膀胱羊膜分流術(shù)(VAS)，是最常見的治療方法。VAS通常是在超聲引導(dǎo)下將分流器連接于膀胱于羊膜腔之間，使尿液流入羊膜腔，從而保護(hù)腎臟并恢復(fù)羊水量保護(hù)肺臟發(fā)育。2)胎兒鏡檢查，可直視下觀察膀胱和后尿道，遇到PUV時可使用激光消融、切除瓣膜或者置入支架以解除梗阻。3)膀胱造瘺術(shù)。VAS常見問題包括分流器移位和阻塞、胎膜早破等，胎兒鏡下可并發(fā)泌尿系瘺[25]。雖然胎兒手術(shù)可以改善胎兒發(fā)育和胎兒存活率，但術(shù)后胎兒腎臟功能恢復(fù)程度仍無法得知，需要長期隨訪和觀察以更好地了解胎兒干預(yù)對LUTO長期預(yù)后的影響。

4 小結(jié)與展望

近幾十年來，在快速發(fā)展的超聲、磁共振成像診斷技術(shù)及微創(chuàng)外科技術(shù)的幫助下，胎兒外科在救治威脅胎兒生命的先天畸形方面取得了顯著成果，給無數(shù)先天畸形胎兒的家庭帶來生的希望。胎兒鏡技術(shù)在母胎安全性、有效性及減少術(shù)后并發(fā)癥方面有著獨特的優(yōu)勢，包括新型微創(chuàng)手術(shù)器械、術(shù)中導(dǎo)航技術(shù)、術(shù)中成像工具、能量治療技術(shù)及機(jī)器人技術(shù)等不斷應(yīng)用于臨床，使得胎兒鏡的治療疾病譜范圍不斷擴(kuò)大，相信在未來會有更大的發(fā)展空間[26]。對于可以期待至分娩的先天畸形，產(chǎn)時外科手術(shù)Exit可避免宮內(nèi)治療帶來的早產(chǎn)、羊水滲漏、胎盤早剝、子宮破裂和宮內(nèi)感染等相關(guān)并發(fā)癥，或許在治療上給我們提供更多的思路。同時基礎(chǔ)研究開展的人工胎盤、干細(xì)胞及基因治療等技術(shù)已在動物實驗中獲得可喜的成果，這將為先天畸形胎兒圍產(chǎn)期的救治提供新方向?！霸袐D及胎兒風(fēng)險最小化和安全最大化”是一直以來醫(yī)學(xué)所關(guān)心的問題，因此，胎兒外科手術(shù)干預(yù)指征和時機(jī)、手術(shù)的方案及預(yù)后管理等需要制定詳細(xì)的計劃，從而平衡胎兒宮內(nèi)治療的風(fēng)險與獲益。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。