腹腔熱灌注化療應(yīng)用于闌尾黏液腺癌的研究進(jìn)展

李 華 綜述，朱 鵬審校

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400000；2.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院胃腸外科，重慶408400

闌尾黏液腺癌(AMCA)是闌尾的一種罕見的異質(zhì)性惡性腫瘤，近幾十年來闌尾黏液性病變的分類和管理一直存在著爭議，最近其病理分類和處理方式有所改變[1]。2016年國際腹膜表面腫瘤小組(PSOGI)共識(shí)將AMCA劃分為闌尾黏液性腫瘤中存在侵襲性浸潤生長的一種[2]，其中，腫瘤組織中印戒細(xì)胞>50%的可劃分為印戒細(xì)胞癌[3]。AMCA呈浸潤性生長，其分泌的黏液可穿透闌尾壁，并以膠狀沉積物的形式擴(kuò)散到腹膜腔，闌尾破裂亦可引起腫瘤的腹腔播散[4-5]。出現(xiàn)腹腔播散的患者愈后往往不佳，其手術(shù)后極易復(fù)發(fā)，且靜脈化療的效果極不理想，目前，如何有效地預(yù)防和處理AMCA的腹膜轉(zhuǎn)移仍是臨床上的一大難題[6]。

腹腔熱灌注化療(HIPEC)是通過將含有化療藥物的灌注液加熱到治療溫度，灌注到腫瘤患者的腹腔內(nèi)，維持一定的時(shí)間，以預(yù)防和治療腹膜癌及其引起的惡性腹水的一種治療技術(shù)。其不僅可提高腫瘤微環(huán)境中化療藥物的濃度，還可通過熱損傷原理，在保護(hù)正常機(jī)體細(xì)胞的同時(shí)殺滅腫瘤細(xì)胞。腫瘤減滅術(shù)配合HIPEC已成為有腹膜轉(zhuǎn)移的卵巢癌、胃癌及結(jié)直腸癌的有效治療方式。HIPEC對(duì)伴有腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的AMCA是否有類似的良好效果目前還存在爭議[7]。本文擬系統(tǒng)性回顧HIPEC的機(jī)制和采用HIPEC治療AMCA的臨床特點(diǎn)，闡述HIPEC對(duì)伴有廣泛腹膜轉(zhuǎn)移的AMCA的治療效果。

1 HIPEC的歷史演變及作用機(jī)制

HIPEC是腹腔惡性腫瘤的一種輔助治療手段，能夠有效地預(yù)防和治療腹腔內(nèi)惡性腫瘤導(dǎo)致的腹膜轉(zhuǎn)移及其引起的惡性腹水等并發(fā)癥。1980年SPRATT首次報(bào)道了使用專門的機(jī)器進(jìn)行熱灌注和化療治療腹膜惡性腫瘤，證實(shí)了熱灌注化療在腹膜假性黏液瘤輔助治療中的安全性及有效性[8]。HIPEC技術(shù)不斷改進(jìn)與創(chuàng)新，根據(jù)化療液是否循環(huán)灌入分為灌注液后內(nèi)生場(chǎng)持續(xù)加熱化療、非循環(huán)式熱灌注化療和持續(xù)循環(huán)熱灌注化療這3種類型。崔書中等[9]研發(fā)了一種精準(zhǔn)的HIPEC方法，其治療溫度為43°C，控溫精度±0.1 ℃，灌注速度在400～600 mL/min，流量控制精度±5%，取得了良好的臨床效果。隨著腹腔內(nèi)灌注技術(shù)的發(fā)展，一些新的HIPEC技術(shù)正逐漸應(yīng)用到臨床中來，加壓腹腔化療(PIPAC)是一種將化療藥物霧化形成煙霧產(chǎn)生更高的藥物濃度和滲透性的新技術(shù)，在PIPAC過程中，腹腔鏡通道建立12 mm Hg的氣腹，用微型泵將化療溶液(約為正常全身劑量的 10%)霧化泵入密閉的腹腔內(nèi)，以0.5～0.7 mL/s的流速和300 PSI的最大壓力霧化化療藥物并維持30 min，從而達(dá)到治療效果[10]。

腹膜是覆蓋在肌層結(jié)締組織之上的單層間皮細(xì)胞，腹膜內(nèi)有5層結(jié)締組織和間皮細(xì)胞層，總厚度約為90 μm，腹膜內(nèi)的血管很少，存在的血管距腹膜表面約40 μm，結(jié)締組織和間皮細(xì)胞層共同構(gòu)成了腹膜屏障[8]。HIPEC藥物是高分子量的親水性藥物，能夠穿透2～5 mm的組織深度，無法通過腹膜屏障，導(dǎo)致腹腔內(nèi)暴露最大，增加局部化療濃度，降低全身毒性[11]。向腹腔內(nèi)灌注化療藥物的溫度，通常維持在40～43 ℃。腹腔內(nèi)溫度的調(diào)節(jié)，以及長時(shí)間暴露后的大量細(xì)胞破壞，在細(xì)胞和組織水平上增強(qiáng)了HIPEC藥物的細(xì)胞毒性，并導(dǎo)致熱休克蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)而消除殘留的癌細(xì)胞。腹內(nèi)壓的增加被認(rèn)為有助于組織攝取和腫瘤內(nèi)藥物濃度維持。FACY等[12]在動(dòng)物模型上的實(shí)驗(yàn)表明，增加腹腔內(nèi)壓力可以增強(qiáng)化療藥物進(jìn)入腹膜的穿透性，研究顯示最大的腹膜壁層壓力比內(nèi)臟多25 cm H2O，高流速可以縮短HIPEC過程中灌注液達(dá)到和維持目標(biāo)溫度的時(shí)間，從而導(dǎo)致更高的溫度梯度，這可能會(huì)潛在地提高化療藥物細(xì)胞毒性的速率，不增強(qiáng)穿透深度，方法可行且耐受性好。將化療藥物與溫?zé)峁嘧⒁夯旌霞訜岬揭欢囟?，灌注到惡性腫瘤患者的腹腔內(nèi)，通過高溫對(duì)腫瘤的直接殺傷效應(yīng)、高溫與化療藥物抗腫瘤的協(xié)同作用及灌注液的機(jī)械沖洗作用，使得HIPEC對(duì)腹腔的游離癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶有良好的殺滅作用[8]。

2 HIPEC治療AMCA的臨床效果

闌尾黏液性腫瘤是上皮腫瘤的亞組，這種腫瘤以其豐富的黏蛋白產(chǎn)生而聞名，是腹膜假性黏液瘤(PMP)的主要原因。PMP是一種以腹腔內(nèi)大量黏液積聚為特征的臨床疾病[13]。最新的PSOGI分類將PMP分為4個(gè)亞型[14]，(1)無細(xì)胞黏液蛋白：黏液蛋白無腫瘤上皮；(2)低級(jí)別腹膜黏液癌：細(xì)胞學(xué)上級(jí)別低，有絲分裂少，黏液上皮很少(<20%腫瘤體積)；(3)高級(jí)別黏液癌：豐富的腫瘤性黏液上皮(≥20%腫瘤體積)，并存在以下一種或多種臨床特征，細(xì)胞學(xué)檢查高級(jí)別，腫瘤浸潤?quán)徑M織，血管淋巴或神經(jīng)周圍浸潤，篩網(wǎng)樣生長；(4)高級(jí)別黏液性腹膜癌伴印戒細(xì)胞。闌尾黏液腫瘤因其黏液上皮細(xì)胞穿透闌尾壁并以腹膜植入物的形式擴(kuò)散至闌尾外，通過腹膜黏液沉積物擴(kuò)散，腹膜腔轉(zhuǎn)變?yōu)轲ば缘陌牍腆w黏蛋白，其中可發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞[15]。

AMCA的臨床治療效果不佳，單純手術(shù)切除術(shù)后容易出現(xiàn)腹膜的種植轉(zhuǎn)移，影響患者的預(yù)后。MA等[16]回顧性分析50例AMCA患者的治療結(jié)果顯示，AMCA患者中位總生存期為24個(gè)月，2年、3年和5年生存率分別為53%、24%和8%。SOLOMON等[17]對(duì)156例低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)率為14.7%，所有復(fù)發(fā)均為腹膜復(fù)發(fā)并于5年內(nèi)發(fā)生；1年、3年和5年無病生存率分別為95.5%，83.4%和78.3%。馬曉龍等[18]認(rèn)為低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤在疾病早期階段可對(duì)原發(fā)病灶行根治性切除；對(duì)于可進(jìn)行手術(shù)切除的PMP患者，細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC是更佳的治療策略。隊(duì)列研究證實(shí)HIPEC能夠改善PMP患者的術(shù)后生存質(zhì)量[19]。宣卓琦等[20]認(rèn)為AMCA合并穿孔，即使淋巴結(jié)陰性、切緣陰性，也應(yīng)行闌尾切除術(shù)+HIPEC。HIPEC在技術(shù)上是可行和安全的，對(duì)于有腹膜復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的闌尾黏液性腫瘤患者來說是一個(gè)潛在的選擇[21]。

HIPEC的實(shí)施通常采用開放腹腔方式或關(guān)閉腹腔方式進(jìn)行，開放腹腔方式是在手術(shù)過程中用牽開器抬高腹壁皮膚邊緣，將化療藥物直接直接加入到腹腔內(nèi)，并攪動(dòng)腹腔內(nèi)容物，使藥物充分接觸腹膜；關(guān)閉腹腔方式是手術(shù)結(jié)束后，通過預(yù)留在腹腔內(nèi)的引流管，將化療藥物注入腹腔內(nèi)，通過循環(huán)裝置使化療藥物在腹腔內(nèi)循環(huán),充分接觸腹膜后，通過引流管排出體外。開放腹腔方式由于熱量的彌散，很難達(dá)到高熱及恒溫狀態(tài)，操作人員可能直接或間接的接觸到化療藥物，暴露在化療藥物的細(xì)胞毒性之下。相比而言，關(guān)閉腹腔方式預(yù)先放置流入和流出的引流管，并關(guān)閉腹腔，極大地限制了手術(shù)室工作人員接觸化療藥物的風(fēng)險(xiǎn)，并且保證灌注液溫度的恒定。關(guān)閉腹腔方式的另一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是能夠快速實(shí)現(xiàn)和保持熱療，因?yàn)闊釗p失最小，并且可導(dǎo)致腹腔內(nèi)壓力升高，從而防止腫瘤組織穿透腹膜[22]。開放式HIPEC與關(guān)閉式HIPEC治療在手術(shù)及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率上無明顯差異，關(guān)閉HIPEC 90 d的再入院率較高，而開放HIPEC 90 d的病死率較高[23]。臨床應(yīng)用中更多的醫(yī)務(wù)工作者選擇關(guān)閉腹腔方式對(duì)患者進(jìn)行治療。

如何選擇合適的化療藥物、腹腔內(nèi)的灌注總量、時(shí)間及灌注溫度等問題影響了HIPEC的臨床應(yīng)用，理想的藥物應(yīng)該具有腹膜組織濃度高，并且對(duì)腫瘤有很高的滲透性的特點(diǎn)，只有這樣才能讓化療溶液通過腹膜和深層腹膜腔緩慢擴(kuò)散，從而降低全身暴露的風(fēng)險(xiǎn)?；熕幬锏慕o藥方案可分為基于體表面積(BSA)和基于濃度的給藥方案。大多數(shù)研究使用基于BSA計(jì)算藥物劑量，類似于全身化療方案。這些方案采用BSA作為衡量腹膜有效接觸面積的指標(biāo)，有學(xué)者通過測(cè)量人與大鼠的腹膜表面面積，發(fā)現(xiàn)實(shí)際腹膜表面積與計(jì)算出的BSA之間并不完全一致[23]。LEMOINE等[24]在一項(xiàng)臨床研究中證實(shí)了較低的化療灌注液濃度會(huì)延緩化療藥物的清除，并導(dǎo)致較低的全身毒性，從而得出擴(kuò)散的驅(qū)動(dòng)力是腹膜濃度而不是腹膜劑量的結(jié)論。根據(jù)上述結(jié)論結(jié)合擴(kuò)散模型可以假設(shè)，濃度較低的化療溶液對(duì)癌結(jié)節(jié)和正常組織的滲透程度較低，但高濃度的化療溶液隨著容積的增加，不僅會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)散面增加，也會(huì)導(dǎo)致從腹膜間隙轉(zhuǎn)移到血漿的藥物量增加[24]。HIPEC常用的化療藥物包括絲裂霉素C、鉑類化療藥物、阿霉素、5-氟尿嘧啶和紫杉烷類，新的抗腫瘤藥物如美法蘭等[25]。奧沙利鉑是第三代鉑復(fù)合物，有研究已證實(shí)其對(duì)結(jié)腸和闌尾腫瘤具有細(xì)胞毒性[25]。根據(jù)PSOGI最新建議，奧沙利鉑可替代絲裂霉素C用于HIPEC，對(duì)于高級(jí)別PMP患者或PMP伴印戒細(xì)胞患者，可考慮采用新輔助化療藥物[26]。接受奧沙利鉑HIPEC治療的患者與接受絲裂霉素C治療的患者比較，術(shù)后并發(fā)癥增加，包括腸道張力減弱、腹腔內(nèi)感染和尿路感染[27]。

隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)學(xué)者研發(fā)了更適合國情的中國腹腔熱灌注化療(C-HIPEC)技術(shù)[8]，對(duì)具體的操作流程進(jìn)行了規(guī)范。(1)實(shí)施C-HIPEC時(shí)，既可選擇單一給藥，也可聯(lián)合序貫給藥，藥物選擇除考慮原發(fā)病種類外，也要參考患者以往對(duì)化療藥物的敏感性，同時(shí)兼顧藥物本身的特性，如藥物對(duì)腹腔腫瘤的穿透力、腹膜吸收率、熱療對(duì)腹膜的刺激性等；(2)灌注溫度在(43.0±0.1)℃；(3)灌注時(shí)間和次數(shù)：灌注時(shí)間為60～90 min，一般為60 min，多次C-HIPEC時(shí)，每次治療間隔24 h；預(yù)防性C-HIPEC 1次，治療性C-HIPEC 1～3次，視患者情況可以增加到3～5次；(4)灌注液容量：有效灌注液一般4～6 L，以充盈腹腔和循環(huán)通暢為原則。(5)灌注速度在400～600 mL/min。

HIPEC常見的不良反應(yīng)包括便秘、腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛，但這些不良反應(yīng)不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。與此同時(shí)，HIPEC潛在的并發(fā)癥包括感染、出血、鄰近腹部器官的損傷和傷口愈合不良等。患有多個(gè)并發(fā)癥或器官功能障礙或營養(yǎng)狀況不佳的患者發(fā)生上述并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此多學(xué)科團(tuán)隊(duì)術(shù)前篩查具有重要意義[28]。有研究報(bào)道HIPEC治療后出現(xiàn)包裹性腹膜硬化[29]。

3 HIPEC治療AMCA的現(xiàn)狀與展望

HIPEC受到了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注及研究，其療效得到了充分的證實(shí)，越來越廣泛地應(yīng)用到臨床中。隨著研究的深入，對(duì)闌尾黏液性腫瘤的病理分型越來越規(guī)范，HIPEC治療AMCA的療效也得到了肯定。然而，許多問題仍有待解決，包括最佳的腹腔內(nèi)化療藥物和劑量，腹腔內(nèi)化療的最佳時(shí)間和順序，進(jìn)一步降低發(fā)病率的策略，以及將從這些干預(yù)措施中獲益最多的患者群體的篩選，患者如何獲得更好的療效及較少的不良反應(yīng)等。相信通過未來更多研究體系的逐步探索及HIPEC新藥的研發(fā)，AMCA的治療將逐漸規(guī)范，聯(lián)合化療、HIPEC及手術(shù)治療將給AMCA患者帶來新希望。