右美托咪定抗血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血再灌注損傷研究進(jìn)展*

龍送開，王白云，周麒兒，李宛軍，鐘榮斌 綜述，鐘煥暉△ 審校

南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院附屬南華醫(yī)院：1.麻醉科；2.臨床研究所，湖南衡陽 421001

缺血再灌注損傷(IRI)是指在圍術(shù)期機(jī)體組織發(fā)生缺血，血流恢復(fù)后組織功能反而進(jìn)一步損傷的現(xiàn)象[1]。IRI的發(fā)生與很多因素相關(guān)，包括各種原因?qū)е碌男菘?、多發(fā)性創(chuàng)傷、栓塞或梗死、器官移植及年齡等。隨著各國人口老齡化進(jìn)程的加快，腦血管疾病及缺血性心臟病的發(fā)生率均逐年上升[2-3]。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究對全球204個(gè)國家和地區(qū)的心血管疾病(缺血性心臟病和中風(fēng))發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)心血管疾病總流行病例從1990年的2.71億上升至2019年的5.23億，增長了近1倍[4]。此外，器官移植、斷肢再植、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)及術(shù)中止血帶應(yīng)用等事件也隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展而逐年增加；這些IRI事件嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后，給患者帶來了巨大的痛苦，因此找到一種有效防治IRI的方法迫在眉睫。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞是IRI中的重要靶點(diǎn)，其屏障、旁分泌、促黏附分子表達(dá)及促血管生成等功能在圍術(shù)期IRI中起重要作用[5-6]。隨著對IRI防治方法的探索，研究發(fā)現(xiàn)麻醉鎮(zhèn)靜藥物右美托咪定具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等特殊作用，有望成為減輕圍術(shù)期IRI的潛在預(yù)防與治療的藥物[7-8]。本文就血管內(nèi)皮細(xì)胞與IRI的關(guān)系及右美托咪定對血管內(nèi)皮細(xì)胞IRI的保護(hù)作用做一綜述。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞與IRI的關(guān)系

IRI分為缺血性損傷和再灌注損傷兩部分，缺血性損傷早期會(huì)導(dǎo)致低氧、低營養(yǎng)，長時(shí)間則會(huì)導(dǎo)致ATP-離子泵功能障礙，細(xì)胞代謝產(chǎn)物滯留，水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂；當(dāng)血供重新建立時(shí)，中性粒細(xì)胞和免疫細(xì)胞會(huì)被激活并聚集，這些細(xì)胞通過旁分泌和自分泌途徑產(chǎn)生大量活性氧和炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致繼發(fā)性損傷[9-10]。這一系列損傷都與血管內(nèi)皮細(xì)胞密切相關(guān)，IRI會(huì)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙甚至死亡，包括屏障功能障礙、旁分泌功能紊亂、黏附分子表達(dá)增多及細(xì)胞凋亡；反之，血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活會(huì)使微循環(huán)進(jìn)入危險(xiǎn)的血栓前狀態(tài)，它們在免疫反應(yīng)中的核心作用同樣會(huì)加劇IRI[5,11]。血管內(nèi)皮細(xì)胞在IRI后的血管通透性、水腫、炎癥和白細(xì)胞浸潤中起關(guān)鍵作用。

1.1內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙 研究發(fā)現(xiàn)，盡管血管內(nèi)皮細(xì)胞比其他類型的細(xì)胞更耐缺氧，但缺氧和復(fù)氧仍會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞膜電位、降低膜流動(dòng)性及破壞細(xì)胞骨架組織[6]，且受損內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成活性和促炎活性也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性的改變和水腫的形成，這與發(fā)生IRI時(shí)屏障功能喪失、ATP-離子泵功能障礙和糖萼丟失有關(guān)[11]。糖萼是覆蓋在血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔表面的一種糖蛋白，對內(nèi)皮細(xì)胞功能至關(guān)重要，參與調(diào)控微血管反應(yīng)性、內(nèi)皮細(xì)胞與血液成分的相互作用和血管通透性[12]。IRI會(huì)導(dǎo)致糖萼結(jié)構(gòu)和功能損傷，破壞內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能。SHARMA等[13]在小鼠肺IRI模型中發(fā)現(xiàn)，含Pannexin-1通道蛋白抑制劑或Pannexin-1通道蛋白基因缺陷小鼠的水腫情況明顯減輕，表明內(nèi)皮細(xì)胞Pannexin-1通道蛋白在介導(dǎo)IRI后血管通透性、水腫和肺功能障礙中起關(guān)鍵作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，IRI能通過核因子κB(NF-κB)通路活化血管內(nèi)皮細(xì)胞中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體[14]及血腦屏障緊密連接相關(guān)蛋白claudin-5[15]，增加血管通透性。

綜上所述，IRI可以通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，如內(nèi)皮糖萼和claudin-5連接蛋白的下調(diào)、NLRP3炎性小體和Pannexin-1通道蛋白的上調(diào)，使血管通透性增加，進(jìn)而加劇組織缺氧和IRI。

1.2旁分泌功能紊亂 在人體健康狀態(tài)下，血管張力可維持血管擴(kuò)張和收縮信號(hào)的平衡，使血壓和流量適應(yīng)當(dāng)前的活動(dòng)要求。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過向血管周圍的平滑肌細(xì)胞發(fā)送旁分泌信號(hào)來控制血管張力。研究發(fā)現(xiàn)，最有效的血管收縮劑是內(nèi)皮素，以惰性的形式(前內(nèi)皮素)儲(chǔ)存在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)發(fā)生IRI時(shí)，梗死區(qū)的血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)被轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、白細(xì)胞介素(IL)-1、血管緊張素Ⅱ、流體-機(jī)械切應(yīng)力及促炎信號(hào)激活，誘導(dǎo)細(xì)胞高爾基體內(nèi)的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶1將前內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化為成熟肽并釋放[16]。而對抗血管收縮的一氧化氮(NO)主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，彌散至血管平滑肌細(xì)胞，通過激活環(huán)磷酸鳥苷，減少鈣離子內(nèi)流發(fā)揮擴(kuò)血管作用[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，NO還是一種抗炎因子，可以通過穩(wěn)定線粒體，從而抑制NLRP3炎性小體激活[18]。隨著缺血時(shí)間的延長，血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO儲(chǔ)備會(huì)逐漸被消耗且合成減少，導(dǎo)致血管張力及通透性增加。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在IRI后期，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶(NOS)因?yàn)槿毖鯐?huì)通過解偶聯(lián)生成NO，同時(shí)產(chǎn)生活性氧，而不斷升高的NO和活性氧會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[19]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌功能紊亂貫穿于IRI的全過程。在IRI初期，血管內(nèi)皮細(xì)胞大量分泌內(nèi)皮素和消耗NO，而當(dāng)IRI發(fā)展到一定程度時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的NOS分解，產(chǎn)生NO及活性氧，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，加重IRI。

1.3促黏附分子表達(dá)介導(dǎo)炎癥、免疫反應(yīng) 研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞能表達(dá)目前已知的10種Toll樣受體(TLR)。在靜息的內(nèi)皮細(xì)胞中，TLR7、TLR8和TLR10缺失，但在炎癥激活的情況下它們是可誘導(dǎo)表達(dá)的，當(dāng)激動(dòng)劑激活TLR時(shí)，會(huì)啟動(dòng)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，加快IL和腫瘤壞死因子(TNF)-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)黏附分子的表達(dá)[15]。也有研究表明，內(nèi)皮素1可以增加血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和細(xì)胞間黏附分子(ICAM)在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)[16,20]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，IRI通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的染色質(zhì)重塑蛋白Brahma相關(guān)基因1，增加L-選擇素配體的表達(dá)，加重小鼠心肌IRI[21]。因此，當(dāng)IRI發(fā)生時(shí)，NF-κB和MAPK等信號(hào)通路被激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的E-選擇素、P-選擇素、ICAM或VCAM等黏附因子的表達(dá)增加，進(jìn)而募集免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎癥部位的白細(xì)胞外滲，釋放血管活性物質(zhì)，增加血管通透性。此外，白細(xì)胞、免疫細(xì)胞及趨化因子與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及局部凝血系統(tǒng)的激活在一定程度上會(huì)造成血管堵塞，加重組織損傷。

1.4氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡 正常生理?xiàng)l件下，人體活性氧簇處于動(dòng)態(tài)平衡中，過多或過少的活性氧簇都會(huì)損傷組織細(xì)胞?；钚匝醮刂饕獏⑴c酶與非酶兩個(gè)來源的氧化應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)組織處于再灌注狀態(tài)下，酶與非酶來源的氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，大量產(chǎn)生活性氧，當(dāng)超出了人體內(nèi)抗氧化酶的代償能力，即可引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化、核酸損傷及抑制酶活性等一系列病理過程，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變；與此同時(shí)，細(xì)胞凋亡會(huì)在產(chǎn)生活性氧的過程中被激活，是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的最終結(jié)局[22]。凋亡機(jī)制分為兩條主要途徑：死亡受體途徑和線粒體途徑，這兩條途徑相互干擾。死亡受體途徑由死亡配體和受體激活，包括TNF-α、Fas配體、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體等，這些死亡信號(hào)復(fù)合體會(huì)激活半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)8來裂解caspase3，然后在受損細(xì)胞中通過蛋白水解誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；線粒體途徑是在缺氧、輻射或細(xì)胞毒素的作用下被激活，導(dǎo)致線粒體膜的完整性改變，激活促凋亡的B淋巴細(xì)胞瘤-2基因家族，再通過形成凋亡體誘導(dǎo)caspase蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究者通過構(gòu)建動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，IRI會(huì)降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中HECTD1基因的表達(dá)[23]，增加程序性死亡基因-4的表達(dá)[24]，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞遷移和凋亡數(shù)增加。還有研究表明高遷移率族蛋白1/晚期糖基化終產(chǎn)物受體促炎軸可以促進(jìn)缺血肢體的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[25]。

因此，IRI會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷和凋亡。反之，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和凋亡會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞層缺損，暴露基底部，使血小板、白細(xì)胞及免疫細(xì)胞被激活并黏附，導(dǎo)致血栓形成、炎癥反應(yīng)的發(fā)生及血管形成障礙,加重IRI。

2 右美托咪定對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

2.1改善內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能 基礎(chǔ)狀態(tài)的血管內(nèi)皮層是光滑的、完整的，長期維持不凝、抗黏附的狀態(tài)。發(fā)生IRI時(shí)，由于內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙，缺血組織表現(xiàn)為水腫[11]。ZHANG等[26]在盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理能有效減輕大鼠肺泡隔增寬和充血程度，血漿血管生成Ⅱ表達(dá)水平和血管生成素Ⅱ/Ⅰ也明顯低于對照組，而肺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘連蛋白(VE-cadherin)表達(dá)水平卻高于對照組，提示右美托咪定可以通過降低血管生成素Ⅱ水平和血管生成素Ⅱ/Ⅰ，改善內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，減輕組織水腫，其機(jī)制可能是通過觸發(fā)血管生成素Ⅱ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響VE-cadherin的表達(dá)。曹瑞娜等[27]的研究通過結(jié)扎腎動(dòng)脈構(gòu)建腎IRI模型，發(fā)現(xiàn)模型組電鏡下的腎小球內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)明顯被破壞，而右美托咪定處理組的血肌酐、血尿素氮、腎組織多配體聚糖、硫酸乙酰肝素酶蛋白水平明顯降低，表明右美托咪定可以通過下調(diào)大鼠硫酸乙酰肝素酶和多配體聚糖的表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的降解，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，減輕組織損傷。KOBAYASHI等[28]在大鼠中暑模型中也觀察到，右美托咪定可以減少內(nèi)皮糖萼破壞，下調(diào)多配體聚糖的表達(dá)，改善微循環(huán)灌注，降低中暑大鼠的病死率。

因此，右美托咪定可以改善血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能和減少內(nèi)皮細(xì)胞糖萼降解，減輕組織水腫，發(fā)揮抗IRI作用。

2.2緩解內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷，減輕IRI 炎癥反應(yīng)常常表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛，這些反應(yīng)都是通過內(nèi)皮細(xì)胞的血管屏障功能的改變來介導(dǎo)的，因此改善內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能即可減輕炎癥反應(yīng)。在體外細(xì)胞與動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，也都有觀察到右美托咪定可以減少中性粒細(xì)胞浸潤和炎癥活性物質(zhì)水平，發(fā)揮抗炎作用。目前而言，NF-κB和MAPK信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)是右美托咪定發(fā)揮抗炎作用的重要通路之一。KIM等[7]在大鼠腦IRI模型中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理組的炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平及TLR-4、NF-κB水平均低于其他各組，提示右美托咪定通過調(diào)控TLR-4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。CHAI等[29]采用U937單核細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，右美托咪定可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上連接蛋白Cx43的表達(dá)，降低人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1、可溶性ICAM-1、可溶性VCAM-1、ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)，最終導(dǎo)致U937細(xì)胞與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附力下降，進(jìn)而減少內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷。也有學(xué)者在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理可以上調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)ATP的表達(dá)，下調(diào)IL-1β、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減輕炎癥反應(yīng)[30]。

綜上所述，右美托咪定可以降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中的黏附分子表達(dá)，減少白細(xì)胞、免疫細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，抑制炎癥反應(yīng)過度激活，發(fā)揮器官保護(hù)作用。

2.3抑制內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡可減輕IRI IRI機(jī)制受多種因素影響，其中氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞凋亡是重要的因素之一[9]。蘇玲等[31]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過H2O2處理血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)建氧化應(yīng)激損傷模型，結(jié)果顯示右美托咪定預(yù)處理組細(xì)胞生存率升高，凋亡率降低，超氧化物歧化酶活力升高，丙二醛水平降低，提示右美托咪定對H2O2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。也有研究通過建立大鼠腦IRI模型，發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以通過降低NF-κB和ICAM-1 mRNA的表達(dá)，提高超氧化物歧化酶活性及降低血清S100B蛋白和丙二醛水平，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用，改善大鼠腦IRI[32]。還有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以通過抑制線粒體通路，下調(diào)Bax、caspase3 、caspase9及細(xì)胞色素C的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，減輕IRI[33]。SHA等[34]在大鼠急性應(yīng)激性肝損傷模型中發(fā)現(xiàn)右美托咪定能通過激活NF-κB信號(hào)通路，抑制急性應(yīng)激誘導(dǎo)的c-jun氨基末端激酶、p38和BAD信號(hào)通路，降低活性氧和氧化應(yīng)激水平，減少急性應(yīng)激誘導(dǎo)的肝臟炎癥和凋亡。在其他研究中也觀察到，右美托咪定可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路及糖原合成酶激酶-3/核因子E2相關(guān)因子2通路減輕氧化應(yīng)激損傷，抑制細(xì)胞凋亡[35-36]。這些通路相互交錯(cuò)，相互影響，共同調(diào)控著氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。

因此，右美托咪定可以通過增強(qiáng)抗氧化酶活性降低活性氧水平，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷與凋亡，減輕IRI。

2.4免疫調(diào)節(jié)作用 內(nèi)皮細(xì)胞屬于免疫系統(tǒng)的古典細(xì)胞，雖然內(nèi)皮細(xì)胞不能殺死、吞噬和產(chǎn)生抗體或類似的物質(zhì)，但它們本質(zhì)上協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)，參與先天免疫應(yīng)答，是免疫反應(yīng)的重要參與者[37]。內(nèi)皮細(xì)胞可以誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)，組織免疫細(xì)胞的募集，調(diào)節(jié)炎癥部位的白細(xì)胞外滲，參與缺血后的無菌性炎癥反應(yīng)[5]。除了TLR家族，內(nèi)皮細(xì)胞中還存在其他類型的模式識(shí)別受體，如核酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(Nod)和C型凝集素樣受體(CLEC)；Nod 1能感應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)小體釋放的降解細(xì)菌成分，通過激活p38-MAPK和NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8[38]。而CLEC-1在內(nèi)皮細(xì)胞中是作為一種細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體，它能被免疫介質(zhì)上調(diào)，并參與控制移植后的免疫反應(yīng)[39]。ZHOU等[40]通過構(gòu)建小鼠70%溫肝IRI模型，發(fā)現(xiàn)右美托咪定預(yù)處理可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2的活化，誘導(dǎo)精氨酸酶1和甘露糖受體C1基因表達(dá)增加，而誘導(dǎo)型NOS基因表達(dá)減少，還抑制了磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1，降低了促炎性TNF-α和IL-6等炎癥因子水平。在一項(xiàng)小鼠同種異體心臟移植實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定處理組小鼠存活時(shí)間增加，而體內(nèi)CD19+B細(xì)胞及CD4+/IFN-γ+TH1細(xì)胞數(shù)量降低[41]，表明右美托咪定對移植后的免疫反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用。因此，右美托咪定可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，抑制促炎癥先天免疫激活；抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而減輕IRI,提高移植手術(shù)的成功率及預(yù)后生存率。

還有研究在口腔癌根治及重建手術(shù)患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，除CD8+T細(xì)胞外，右美托咪定組與對照組的CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和骨髓源性抑制細(xì)胞數(shù)量均降低；而與對照組相比，右美托咪定CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+升高，骨髓源性抑制細(xì)胞百分比降低[42]，提示右美托咪定可以減輕口腔癌根治和重建手術(shù)患者的免疫抑制反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后睡眠限制會(huì)增加老齡小鼠脾臟重量和脾臟中骨髓源性抑制細(xì)胞的百分比，并抑制脾臟CD8+T細(xì)胞的活性，而通過右美托咪定可以增加膈下迷走神經(jīng)介導(dǎo)的三葉因子2在老齡小鼠脾臟中的表達(dá)，增加受損巨噬細(xì)胞的吞噬活性，最終抑制巨噬細(xì)胞M2極化[43]。

綜上所述，右美托咪定的免疫調(diào)節(jié)作用可以減輕IRI，但血管內(nèi)皮細(xì)胞參與右美托咪定的免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制仍不明確，有待更深入的研究。

3 結(jié) 語

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與IRI互為因果，相互牽連。因此，在IRI中有必要以血管內(nèi)皮細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)，右美托咪定良好的器官保護(hù)特性可能會(huì)使它成為圍術(shù)期抗IRI的一線藥物。但值得注意的是，關(guān)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究大部分都集中于體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在臨床和人體的研究仍較少，在倫理通過的情況下有必要進(jìn)一步探究。探討右美托咪定對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用機(jī)制，可為更深入了解右美托咪定抗IRI的機(jī)制提供依據(jù)，也為臨床防治IRI提供新思路。