促紅細(xì)胞生成素對(duì)慢性腎衰竭內(nèi)分泌紊亂調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

蘇柳梅

平果市人民醫(yī)院 廣西 百色 531499

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）主要病理改變?yōu)槟I小球、腎小管及腎間質(zhì)發(fā)生纖維化病變；患者腎功能障礙導(dǎo)致體內(nèi)蓄積過多的毒素及紅細(xì)胞生成抑制因子，從而增加紅細(xì)胞脆性，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短[1-3]。隨著腎功能持續(xù)下降，人體促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足也會(huì)影響紅細(xì)胞的生成，引發(fā)貧血等癥狀。EPO是一種糖蛋白激素，主要由腎皮質(zhì)成纖維細(xì)胞生成（占80%），小部分由肝星狀細(xì)胞生成[4]。有報(bào)道指出，EPO對(duì)受損的腎臟有一定的修復(fù)作用，可有效阻礙腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，并對(duì)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能的修復(fù)起到促進(jìn)作用，以達(dá)到改善腎功能的目的[5]。本文對(duì)近些年臨床學(xué)者探討的促紅細(xì)胞生成素對(duì)慢性腎衰竭內(nèi)分泌紊亂調(diào)節(jié)作用相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為醫(yī)師合理用藥提供一定參考依據(jù)。

1．EPO對(duì)CRF的作用

CRF殘余腎單位存在高灌注、高濾過，引起腎單位血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致局部缺血、缺氧，腎小管發(fā)生硬化；腎單位持續(xù)缺血、缺氧可作為獨(dú)立因素參與腎小管損傷及間質(zhì)纖維化[6-7]。 EPO能夠使患者毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的密度增加，將血管內(nèi)皮的活性激活，以緩解腎臟衰竭進(jìn)程，對(duì)腎功能起到良好保護(hù)作用；EPO還能夠?qū)κ軗p的腎小球進(jìn)行修復(fù)，促進(jìn)小管上皮細(xì)胞的增殖[8]。

2．EPO可改善糖代謝

CRF患者機(jī)體無法有效代謝各種毒素，容易引發(fā)代謝性酸中毒、電解質(zhì)平衡紊亂，再加上慢性炎癥狀態(tài)及肝細(xì)胞胰島素受體性質(zhì)的改變，均可引發(fā)胰島素抵抗（IR）[9]。IR具體表現(xiàn)為患者外周組織對(duì)胰島素敏感性下降、并對(duì)葡萄糖的利用障礙，可引發(fā)高胰島素血癥。IR與機(jī)體肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化以及2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、高脂血癥等疾病的發(fā)生及發(fā)展存在密切聯(lián)系。近年來，有相關(guān)研究指出，EPO可通過不同作用機(jī)制對(duì)人體IR現(xiàn)象起到良好改善作用[10]。EPO用于臨床非糖尿病維持性血液透析治療中，患者空腹血糖、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）明顯下降，同時(shí)還伴隨儲(chǔ)存鐵、鐵蛋白含量的升高以及白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TFN-α）等炎癥因子水平的降低，提示EPO可能通過減輕機(jī)體鐵負(fù)荷及抑制炎癥反應(yīng)以改善慢性腎病患者糖代謝異常情況。還有報(bào)道指出，EPO進(jìn)入人體后能夠?qū)ρ獫{細(xì)胞膜糖蛋白-1（PC-1）的活性起到抑制作用，從而有效改善患者IR[11]。鄧欣然、陳方明[12]的報(bào)道中指出，EPO組（使用EPO）治療6月后Hb水平明顯高于對(duì)照組（未使用EPO），其糖尿病視網(wǎng)膜病變程度較輕；提示早期應(yīng)用EPO能有效糾CRF患者機(jī)體糖代謝異常，從而延緩糖尿病腎病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。

3．EPO可糾正機(jī)體微炎癥狀態(tài)

微炎癥狀態(tài)是指患者無全身或局部的顯性感染條件下，仍處于持續(xù)性低炎癥的狀態(tài)。CRF患者機(jī)體積累大量代謝產(chǎn)物及促炎癥因子而引發(fā)炎癥，其血管緊張素Ⅱ分泌增加；血管緊張素Ⅱ作為致炎及纖維化因子，可對(duì)系膜細(xì)胞產(chǎn)生刺激，使其大量釋放IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥因子[13]。CRP是CRF患者微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物，炎癥狀態(tài)可加劇機(jī)體的鐵消耗，導(dǎo)致患者鐵吸收障礙。張志杰、劉琳[14]的研究中也發(fā)現(xiàn)，A、B、C三組患者的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平呈上升趨勢(shì)，rHuEPO治療劑量更高組患者h(yuǎn)s-CRP水平也更高，提示患者h(yuǎn)s-CRP含量增加可能引發(fā)rHuEPO的低反應(yīng)性。IL-6促進(jìn)肝細(xì)胞生成CRP，促進(jìn)血管內(nèi)皮活性簇的生成，加重炎癥反應(yīng)。TNF-α屬于紅細(xì)胞生成的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，該物質(zhì)可對(duì)機(jī)體紅細(xì)胞的生成產(chǎn)生抑制作用，并降低骨髓對(duì)EPO的反應(yīng)性，從而加重貧血。張潔、張瑩瑩、丘江[15]等學(xué)者研究結(jié)果顯示，腎性貧血患者采用皮下注射EPO治療后，其CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于治療前；推測(cè)EPO可有效改善患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)。

4．EPO可改善骨代謝

骨代謝異常主要指患者鈣磷代謝發(fā)生異常，具體體現(xiàn)在骨骼的成分與結(jié)構(gòu)變化。骨保護(hù)素（OPG）、kB受體活化子配體（RANKL）是反映機(jī)體骨代謝的重要指標(biāo)，可對(duì)成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞的分化及發(fā)育產(chǎn)生良好調(diào)節(jié)作用，并影響各細(xì)胞的功能。正常狀態(tài)下，OPG可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，對(duì)破骨細(xì)胞的分化產(chǎn)生抑制作用，骨密度增加。但CRF患者體內(nèi)各種大分子物質(zhì)（如OPG、Ca2+、P3+等）積累，可引發(fā)骨代謝異常；RANKL作為OPG的配體，其可對(duì)破骨細(xì)胞的分化發(fā)育起到促進(jìn)作用，導(dǎo)致骨吸收增加，容易引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。在人體內(nèi)，OPG-RANKL偶聯(lián)維持動(dòng)態(tài)平衡，但當(dāng)骨代謝異常時(shí)，OPG與RANKL的比值明顯減小，骨吸收情況超過生成，骨密度下降。此外，血液凈化療法也會(huì)導(dǎo)致腎損傷加重，血清OPG含量增加，進(jìn)一步破壞骨代謝平衡。相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重組EPO能夠增強(qiáng)抗氧化酶（如谷胱甘肽過氧化氫酶等）的活性；EPO通過提高抗氧化活性以發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化的作用，從而有助于患者骨代謝指標(biāo)改善[16]。鄧湘佐、高利麗、宋曉平[17]等人研究中指出，觀察組（血液凈化聯(lián)合重組EPO）患者總有效率（97.9%），治療后OPG、RANKL等骨代謝指標(biāo)以及血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）等腎功能指標(biāo)均優(yōu)于單純開展血液凈化治療的對(duì)照組（85.4%）。

5．EPO可調(diào)節(jié)甲狀腺功能異常

腎臟疾病患者由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸和甲狀腺激素（TH）的外周代謝異?？蓪?dǎo)致甲狀腺功能紊亂。TH分泌異常不僅可對(duì)腎臟組織的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生的一定影響，還容易引發(fā)增加腎小管重吸收鈣、刺激腎素分泌、酸堿平衡失調(diào)、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)等一系列腎臟生理功能的異常。CRF患者水平TH紊亂主要表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素（TSH）水平正?；蛏撸逵坞x甲狀腺素（TT3）、血清總甲狀腺素（TT4）水平正常或減低，臨床上最常見為T3綜合征、亞臨床甲狀腺機(jī)能減退，并伴有腎小球?yàn)V過率降低、低鈉血癥、機(jī)體水排泄能力改變[18]。相關(guān)研究指出，繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥（SHPT）是慢性腎病末期一種常見的并發(fā)癥，主要由慢性腎臟實(shí)質(zhì)性損害引起的鈣磷代謝比例失調(diào)所致[19]。大部分慢性腎病患者的癥狀在發(fā)病早期可通過規(guī)律透析、磷結(jié)合劑、鈣受體激動(dòng)劑（擬鈣劑）及活性維生素D等內(nèi)科藥物治療得到較好的控制，但仍由多數(shù)患者在治療過程中出現(xiàn)頑固性SHPT癥狀，臨床考慮配合應(yīng)用EPO，以改善患者貧血狀況，促使慢性腎衰竭患者病情好轉(zhuǎn)，有助于機(jī)體甲狀腺激素水平調(diào)節(jié)，在內(nèi)環(huán)境紊亂糾正方面起到一定作用。劉華珍、鄭黎明、董定國(guó)[20]等人報(bào)道中也指出，重組人促紅素用于臨床慢性腎衰竭透析患者治療中后，患者甲狀腺旁腺激素(PTH)、磷、BUN、Scr及血尿酸水平均低于治療前。

6．小結(jié)

綜上所述，EPO可通過改善CRF患者IR以糾正其糖代謝異常狀況；并調(diào)整患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)，減輕炎性反應(yīng)；還能夠恢復(fù)CRF患者骨代謝平衡，維持內(nèi)分泌穩(wěn)定。更多關(guān)于EPO對(duì)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的改善作用仍有待臨床進(jìn)一步深入探究。