肝硬化門靜脈高壓的進(jìn)展及挑戰(zhàn)：以Baveno Ⅶ共識(shí)為新起點(diǎn)

張曉豐， 陳金軍,3

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝病中心， 廣州 510515； 2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院增城分院 肝病科， 廣州 511300；3 廣東省肝臟疾病研究所， 廣州 510515

肝硬化為慢性肝病終末階段病理改變，伴隨門靜脈壓力升高，在終末期肝病主要臨床事件發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用。巴韋諾協(xié)作組(Baveno Cooperation)最近發(fā)布專家共識(shí)[1]，總結(jié)了門靜脈高壓主要進(jìn)展及未解決問(wèn)題。本文以該共識(shí)(Baveno Ⅶ共識(shí))中文節(jié)譯本為基礎(chǔ)[2]，結(jié)合我國(guó)疾病特征，簡(jiǎn)述我國(guó)肝硬化門靜脈高壓臨床研究重要進(jìn)展和部分挑戰(zhàn)。

1 肝硬化門靜脈高壓臨床研究重要進(jìn)展

肝硬化門靜脈高壓在終末期肝病轉(zhuǎn)歸中居于基礎(chǔ)地位，相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展較快。本文著重簡(jiǎn)述相關(guān)臨床研究的重要進(jìn)展。

肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)仍然是診斷門靜脈高壓金標(biāo)準(zhǔn)；但該檢測(cè)并不適用于非肝硬化門靜脈高壓診斷或病情評(píng)估；最新觀察發(fā)現(xiàn)，HVPG低估了非酒精性脂肪肝相關(guān)肝硬化失代償期患者的門靜脈壓力[3]。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的門靜脈穿刺測(cè)壓或可解決類似問(wèn)題[4]，需要更多研究。HVPG、胃鏡篩查高風(fēng)險(xiǎn)胃食管靜脈曲張(high-risk varices, HRV)、肝活檢等有創(chuàng)檢測(cè)目前接受度不高，無(wú)創(chuàng)篩查和診斷肝硬化及門靜脈高壓極具臨床價(jià)值。診斷脂肪肝相關(guān)肝硬化或早期肝硬化的肝硬度最佳截?cái)嘀担?2 kPa或15 kPa[5-6]，需要進(jìn)一步研究。Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)(肝硬度≤20 kPa及血小板計(jì)數(shù)>150×109/L)可安全豁免20%～40%胃鏡篩查，HRV漏診率<5%；脾硬度(spleen stiffness measurement, SSM)與門靜脈壓力相關(guān)性更好，SSM≤46 kPa可用來(lái)除外HRV；與Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)序貫可豁免多至60%的不必要胃鏡篩查[7]。鑒于SSM檢測(cè)專用設(shè)備上市及稍微不同的截?cái)嘀担珺aveno Ⅶ共識(shí)推薦SSM≤40 kPa用于豁免胃鏡篩查；該推薦意見(jiàn)需在不同臨床場(chǎng)景下進(jìn)行驗(yàn)證。利用影像組學(xué)建立肝硬化門靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)診斷模型[8-10]，得到日益增多的重視，值得深入挖掘。

肝硬化門靜脈高壓治療以病因治療為基礎(chǔ)。較多丙型肝炎相關(guān)證據(jù)，反復(fù)驗(yàn)證直接抗病毒藥物可清除病毒、降低門靜脈壓力、減少終末期肝病主要臨床事件。我國(guó)的一項(xiàng)以乙型肝炎為主的前瞻性多中心研究證實(shí)，較長(zhǎng)時(shí)期的抗HBV治療可在病理結(jié)構(gòu)上改善肝硬化及門靜脈高壓，并提出乙型肝炎相關(guān)肝硬化組織學(xué)轉(zhuǎn)歸類型的北京標(biāo)準(zhǔn)[11]。Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)豁免胃鏡的能力在病毒學(xué)應(yīng)答肝硬化門靜脈高壓患者中得到驗(yàn)證[7]，使得Baveno Ⅶ共識(shí)拓展了進(jìn)展性慢性肝病(advanced chronic liver disease, ACLD)的外延。部分代償期肝硬化患者需要非病因治療以降低門靜脈壓力及減少失代償事件，Baveno Ⅶ共識(shí)推薦臨床考慮使用卡維地洛及他汀類等藥物作為優(yōu)先選項(xiàng)，均應(yīng)在乙型肝炎為主的群體中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。

肝硬化門靜脈高壓主要失代償事件包括胃食管靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦??；在二級(jí)預(yù)防方面的進(jìn)展，重點(diǎn)在食管靜脈曲張破裂出血的搶救性經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)[12]、胃底靜脈曲張破裂出血的TIPS治療[13]、巨大側(cè)支循環(huán)的治療[14]等。頑固性或復(fù)發(fā)性腹水的TIPS治療獲益需要進(jìn)一步研究。

肝硬化門靜脈高壓常合并門靜脈血栓，發(fā)生率不低，尤其是胃食管靜脈曲張破裂出血、脾切除術(shù)后患者[15]；肝硬化并門靜脈血栓的救治需要個(gè)體化[16]，TIPS治療是一個(gè)選項(xiàng)[17]，國(guó)內(nèi)也已形成門靜脈血栓管理的專家共識(shí)[18]。

在Baveno Ⅶ共識(shí)中，除外將代償期ACLD擴(kuò)展至治療后或正在治療的患者群體外，還有幾個(gè)概念范疇的突破值得關(guān)注：(1)肝硬化失代償相關(guān)的幾個(gè)概念。Baveno Ⅶ共識(shí)不認(rèn)同肝周少量腹水是肝硬化失代償表現(xiàn)，該現(xiàn)象至少提示患者處于臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)；肝硬化患者首發(fā)的膽紅素升高既往認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷，也有專家提出高膽紅素血癥是肝硬化失代償?shù)囊环N類型，需要病理生理及臨床等多層面觀察和研究；新的共識(shí)提出了再代償?shù)墓ぷ鞫x，鑒于乙型肝炎肝硬化失代償患者較多再代償發(fā)生，已有國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)關(guān)注該現(xiàn)象[19]，值得深入觀察和研究；新共識(shí)也細(xì)化了進(jìn)一步失代償?shù)膬?nèi)涵，值得未來(lái)臨床研究中參考。(2)TIPS與肝衰竭的關(guān)系，起初認(rèn)識(shí)到TIPS引致慢加急性肝衰竭；最近的觀察提示，慢加急性肝衰竭合并胃食管靜脈曲張破裂出血時(shí)，TIPS是一個(gè)有效的拯救手段，豐富了門靜脈高壓與慢加急性肝衰竭的相互關(guān)系。而急性肝血竇阻塞綜合征的TIPS救治，則從另外一個(gè)角度展示了門靜脈高壓與肝衰竭的相互關(guān)系[20]。

2 肝硬化門靜脈高壓主要挑戰(zhàn)及機(jī)遇

肝硬化門靜脈高壓仍有較多主要挑戰(zhàn)需要直面。肝硬化門靜脈高壓一些重要問(wèn)題需要高質(zhì)量答案，舉例簡(jiǎn)列如下：

(1)HVPG仍是診斷肝硬化門靜脈高壓金標(biāo)準(zhǔn)，但可低估失代償期非酒精性脂肪肝肝硬化門靜脈壓力；我國(guó)肝硬化病因以乙型肝炎為主，日漸增多的代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)使得肝硬化門靜脈高壓轉(zhuǎn)歸影響因素復(fù)雜化，HVPG是否仍能反映MAFLD相關(guān)肝硬化門靜脈壓力，需要高質(zhì)量對(duì)照研究。

(2)CSPH截?cái)嘀?10 mmHg)源于無(wú)病因治療肝硬化患者的研究，有效抗病毒治療則可降低門靜脈壓力減少失代償事件，病因治療基礎(chǔ)上的CSPH截?cái)嘀凳欠裥枰抻?，需要前瞻性多中心?duì)列研究。

(3)新型瞬時(shí)彈性掃描SSM檢測(cè)設(shè)備對(duì)于肝硬化和門靜脈高壓無(wú)創(chuàng)篩查和診斷的價(jià)值，需要多種臨床場(chǎng)景下的隊(duì)列研究驗(yàn)證；其他SSM測(cè)量技術(shù)平臺(tái)也需要高質(zhì)量研究，更需要一致的硬度單位及截?cái)嘀怠?/p>

(4)我國(guó)已有抗肝纖維化藥物上市，是否可作為肝硬化門靜脈高壓的非病因治療選項(xiàng)，需要更多證據(jù)。

(5)國(guó)產(chǎn)覆膜支架需要更多直接證據(jù)展示其在肝硬化門靜脈高壓TIPS中的短期和長(zhǎng)期安全性、支架功能保有能力等，需要多方協(xié)同。

(6)肝硬化門靜脈高壓血栓管理，需要更多安全有效的治療藥物。

(7)肝硬化門靜脈高壓疾病負(fù)擔(dān)中的失代償事件、肝衰竭、肝細(xì)胞癌、肝外重要事件等，需要整合性高質(zhì)量隊(duì)列研究。

3 總結(jié)及展望

我國(guó)肝病患者規(guī)模大、疾病譜廣、病因多樣、區(qū)域廣泛，國(guó)家和醫(yī)療單位日益重視臨床研究及研究型醫(yī)師培養(yǎng)，肝病相關(guān)的臨床科學(xué)家質(zhì)素和數(shù)量均有飛躍提升，藥物、設(shè)備和相關(guān)材料研發(fā)產(chǎn)出進(jìn)入爆發(fā)期，具有明顯后發(fā)優(yōu)勢(shì)。

需要?jiǎng)?chuàng)新資助機(jī)制，長(zhǎng)期穩(wěn)定支持開(kāi)展解決重要臨床問(wèn)題的基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究及多中心臨床研究。創(chuàng)新協(xié)作機(jī)制，研究和學(xué)習(xí)Baveno協(xié)作組工作規(guī)則，以重大臨床問(wèn)題團(tuán)結(jié)領(lǐng)域內(nèi)研究醫(yī)師、科學(xué)家、藥品及設(shè)備/材料工業(yè)部門等，充分利用多來(lái)源資助，持續(xù)關(guān)注肝硬化門靜脈高壓。健全培養(yǎng)機(jī)制，將門靜脈高壓管理作為中青年肝病醫(yī)師的必需培訓(xùn)內(nèi)容，整合醫(yī)療單位多個(gè)影像學(xué)平臺(tái)訓(xùn)練門靜脈高壓相關(guān)診療技能。期望我國(guó)具有更多引領(lǐng)肝硬化門靜脈高壓的研究團(tuán)隊(duì)、持久生命力的活躍協(xié)作平臺(tái)及具有高度社會(huì)責(zé)任感的相關(guān)工業(yè)界頭部企業(yè)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張曉豐負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；陳金軍負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最后定稿。