自身免疫性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

郭文沛， 張海燕， 劉立新,2b,2c,2d

1 山西醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 太原 030001； 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 a.消化內(nèi)科， b.科研實驗中心，c.肝損傷與消化道腫瘤防治委級重點實驗室， d.肝病與器官移植研究所， 太原 030001

自身免疫性肝炎(AIH)以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在中重度界面性肝炎為特點，是一種針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實質(zhì)炎癥[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌的一大類，惡性程度高，浸潤及轉(zhuǎn)移性強，治療手段有限，其遠(yuǎn)期療效取決于能否早期診斷及早期治療[2]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為AIH不會發(fā)展為HCC。近年的研究表明，AIH發(fā)展為HCC的風(fēng)險始終存在。當(dāng)AIH進(jìn)展到肝硬化后，HCC發(fā)病率更高。由于缺乏認(rèn)識，目前對AIH相關(guān)HCC的篩查與監(jiān)測尚處灰色地帶。本研究將對AIH相關(guān)HCC的流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機制、治療及監(jiān)測進(jìn)行綜述。

1 概述

AIH相關(guān)HCC是指在AIH基礎(chǔ)上發(fā)展的HCC，其診斷基于長期AIH的病史及HCC的診斷要求得出，多為一種排除性診斷[3]。1988年首次出現(xiàn)AIH相關(guān)HCC的個案報告,但該病例HCC的發(fā)生可能受HCV感染的影響[4]。1989年HCV檢測的發(fā)展顯著改變了AIH的臨床背景和致癌的背景因素。自1993年國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group, IAHG)制定了AIH的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)后，研究者通過評分在診斷AIH時已能排除病毒感染因素[5]。排除病毒感染后，AIH仍可發(fā)展為HCC[6]。

目前AIH相關(guān)HCC的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對AIH相關(guān)HCC的診斷，首先是對AIH的診斷。1999年IAHG更新了AIH診斷積分系統(tǒng)[7]，在2008年又提出簡化診斷積分系統(tǒng)[8]。臨床上醫(yī)師對AIH的診斷，主要使用簡化診斷評分系統(tǒng)，基于異常的肝功能指標(biāo)、對自身抗體的檢測、血清IgG水平、活檢肝組織學(xué)的改變等。對疑似不能確診的患者，使用綜合診斷積分系統(tǒng)進(jìn)行評估以免漏診。對HCC的診斷，依據(jù)高危因素的存在并結(jié)合影像學(xué)和血清生化標(biāo)志物進(jìn)行[2]。

AIH相關(guān)HCC的鑒別診斷主要同酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、藥物性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃缘绕渌愿尾∷翲CC鑒別。從理論上講，AIH與其他慢性肝病的共發(fā)生可協(xié)同增加這些患者HCC發(fā)病率。譬如，NAFLD可與AIH共發(fā)生[9]。目前NAFLD已被明確報道與HCC發(fā)生有關(guān)[10]。然而日本一項納入1151例AIH患者(17%并發(fā)NAFLD)的大型回顧性研究[11]表明，AIH患者和AIH/NAFLD患者的HCC發(fā)病率沒有顯著差異。其他慢性肝病與AIH的共存情況及對HCC發(fā)生的影響還需進(jìn)一步研究。

2 流行病學(xué)

與AIH相關(guān)的HCC發(fā)病率報道各異，為0～6%[12-15]。與病毒性肝炎、酒精性肝病或代謝性肝病相比，AIH發(fā)生HCC的風(fēng)險較低。有文獻(xiàn)報道，HCC年發(fā)病率在乙型肝炎中約2%，丙型肝炎為3%～8%，酒精性肝病可達(dá)2.9%，非酒精性脂肪性肝炎為1%～2%[16]，而AIH相關(guān)HCC年發(fā)病率為0～1.9%[13,15]。發(fā)病率亦存在地區(qū)差異，據(jù)Yan等[14]的報道，按各大洲劃分的AIH相關(guān)HCC發(fā)病率如下：歐洲2.37/1000人年(95%CI：1.45～3.88)，亞洲6.18/1000人年(95%CI：5.51～6.93)，北美2.97/1000人年(95%CI：2.40～3.68)，大洋洲2.60/1000人年(95%CI：0.54～7.58)，亞洲地區(qū)的發(fā)病率最高。

3 危險因素

HCC的發(fā)生發(fā)展是多因素作用的結(jié)果。AIH發(fā)生HCC的危險因素包括高齡、男性、糖尿病、AIH反復(fù)復(fù)發(fā)與ALT異常、長期免疫抑制治療與治療失敗、肝硬化狀態(tài)等。

3.1 高齡 AIH相關(guān)HCC患者的年齡44～82歲，在腫瘤發(fā)生時平均年齡為(65±3)歲[15,17]。Macaron等[18]研究發(fā)現(xiàn)中老年AIH患者更容易表現(xiàn)為AIH急性發(fā)作,且更容易發(fā)展為肝硬化，由此導(dǎo)致中老年AIH患者HCC發(fā)病率更高。

3.2 男性 男性AIH患者發(fā)生HCC的風(fēng)險約為女性的2倍[14]。與女性相比，男性AIH相關(guān)HCC的惡化速度更快[19]。男性可能有更多的流行病學(xué)風(fēng)險因素和行為如BMI高、藥物濫用、酗酒、煙草過量等。有研究[20]表明雄性激素(睪酮)對肝細(xì)胞的生長周期有正向調(diào)節(jié)作用，雌激素受體抑制、雄激素表達(dá)升高可導(dǎo)致肝細(xì)胞增生乃至HCC的進(jìn)展。

3.3 糖尿病 由于AIH患者使用激素治療，糖尿病是不得不考慮的并發(fā)癥。研究[21-22]表明糖尿病可促使AIH發(fā)生HCC，可能的機制包括胰島素抵抗致胰島素樣生長因子系統(tǒng)失衡、活性氧簇增加及脂肪因子分泌紊亂等，但糖尿病對整個演變過程的影響程度尚不明確[23]。

3.4 酒精使用 2010年Macaron等[18]發(fā)現(xiàn)酒精使用情況可使AIH患者HCC風(fēng)險增加6倍。酒精促使HCC發(fā)生的機制包括長期飲酒所致營養(yǎng)不良、肝星狀細(xì)胞活化、酒精及其代謝產(chǎn)物促纖維化作用、肝組織氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)等[24]。

3.5 AIH反復(fù)復(fù)發(fā)與持續(xù)ALT異常 AIH反復(fù)復(fù)發(fā)與持續(xù)ALT異常均意味著持續(xù)活動性炎癥。研究[25]表明AIH患者停止治療后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～87%；即使在治療時間超過2年且出現(xiàn)生化緩解的患者中復(fù)發(fā)率仍可達(dá)46%。ALT存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，是肝細(xì)胞損傷的敏感標(biāo)志物。Yoshizawa等[26]研究發(fā)現(xiàn)AIH的反復(fù)復(fù)發(fā)與持續(xù)ALT異常很可能促進(jìn)HCC發(fā)展。

3.6 免疫抑制治療與治療失敗 免疫抑制治療是當(dāng)前AIH治療的主要手段。然而有研究[22,27-28]表明，當(dāng)潑尼松(PSL)的維持劑量較高時或免疫抑制治療超過3年時，HCC的發(fā)病率顯著增高。長期使用皮質(zhì)類固醇可能會損害免疫介導(dǎo)的宿主防御機制從而增加腫瘤易感性，且細(xì)胞或分子變化誘導(dǎo)的自身免疫過程本身也可能增加致癌風(fēng)險[29]。不過長期免疫抑制治療致癌的說法并未得到廣泛認(rèn)可。持反對意見的學(xué)者認(rèn)為無論是PSL還是硫唑嘌呤(AZA)療法都不是發(fā)展為HCC的重要因素，而肝硬化與HCC的相關(guān)性更重要，因為未接受免疫抑制治療的AIH患者也可發(fā)生HCC[13,21,30]。比起免疫抑制治療，治療失敗更可能是危險因素。在Hino-arinaga等[21]的研究中，6例HCC患者中5例接受PSL或AZA治療，這5例患者均沒有對治療方案作出反應(yīng)，ALT水平也沒有正?；?。若對免疫抑制治療沒有反應(yīng)或者需要長期免疫抑制治療才能使病情緩解，往往意味著肝細(xì)胞存在無法解決的炎癥反應(yīng)和壞死；而炎癥反應(yīng)與壞死是HCC發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。兩者對HCC發(fā)生的影響還需進(jìn)一步研究。

3.7 肝硬化 2017年Tansel等[12]的薈萃分析示，6528例患者中AIH相關(guān)HCC發(fā)病率約為3.06/1000人年，而AIH肝硬化患者的HCC合并發(fā)病率為10.07/1000人年。2019年Valean等[13]的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，納入的8460例患者中，AIH無肝硬化患者中HCC的比例約1.03%，AIH肝硬化患者中HCC的比例，在日本為18.7%～83.3%，在美國為12%～50.2%。這兩項薈萃分析得出的結(jié)論可能有限，因其納入的研究多為小型單中心研究，可能納入病情較重的患者且部分研究沒有肝活檢數(shù)據(jù)。2021年Sharma等[31]使用瑞典1965年—2016年有肝臟組織病理學(xué)數(shù)據(jù)的大型全國性人群隊列進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AIH肝硬化、纖維化和無纖維化個體的HCC發(fā)病率分別為每1000人年8.1、2.2和2.1，其研究再次表明肝硬化對AIH發(fā)生HCC的顯著影響。肝硬化持續(xù)時間越長，HCC發(fā)病率越高[32]。

4 發(fā)病機制

目前AIH發(fā)生HCC的機制尚不完全清楚，國內(nèi)外鮮有報道。根據(jù)現(xiàn)有研究成果，推測有如下可能。

4.1 肝硬化誘導(dǎo)下特異性分子生物學(xué)特征的改變 肝硬化是大多數(shù)發(fā)生HCC的AIH必經(jīng)階段。不同病因肝硬化誘發(fā)HCC的機制有所不同，絕大部分要經(jīng)歷從再生結(jié)節(jié)到低級不典型增生結(jié)節(jié)、高級不典型增生結(jié)節(jié)最終演變?yōu)镠CC的過程[33-34]。同其他病因肝硬化一樣，AIH引起的肝硬化的致癌機制可能包括端?？s短導(dǎo)致衰老肝細(xì)胞的積累，染色體損傷的分步積累，以及轉(zhuǎn)錄因子和基因的畸變等[15]。

4.2 細(xì)胞死亡-炎癥-癌癥途徑 肝細(xì)胞死亡是慢性肝病向肝纖維化及HCC進(jìn)展的關(guān)鍵因素。細(xì)胞死亡的不同模式，如凋亡、壞死及壞死樣凋亡，啟動特異性細(xì)胞死亡應(yīng)答及分子通路[35]。在慢性持續(xù)損傷情況下，死亡細(xì)胞將釋放高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)。HMGB1是一種典型的損傷相關(guān)分子模式，可經(jīng)晚期糖基化終產(chǎn)物受體(the receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)/Toll樣受體啟動無菌性炎癥。隨著巨噬細(xì)胞及其他炎癥因子的激活，HMGB1/RAGE信號通路能直接促進(jìn)癌變細(xì)胞的增生及侵襲[36]。AIH是自身免疫介導(dǎo)的慢性肝臟實質(zhì)炎癥，長期慢性炎癥導(dǎo)致肝細(xì)胞破壞再生過程持續(xù)循環(huán)。AIH相關(guān)HCC的發(fā)生機制可能與這種細(xì)胞死亡-炎癥-癌癥途徑有關(guān)。AIH激活何種特異性細(xì)胞死亡應(yīng)答及是否存在特定的分子通路需要進(jìn)一步的研究。

4.3 腸道微生態(tài)紊亂 AIH患者常存在腸道微生態(tài)紊亂[37]。有研究[38]表明，腸道生態(tài)紊亂也可能在HCC發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用：腸道中革蘭陰性菌產(chǎn)生大量脂多糖(LPS)，LPS通過Toll樣受體4-髓樣分化因子-NF-κB信號傳導(dǎo)途徑致使大量炎性因子釋放，干預(yù)肝細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)，導(dǎo)致突變的DNA持續(xù)產(chǎn)生并遺傳給子代細(xì)胞，促使肝癌癌前病變細(xì)胞產(chǎn)生。肝癌癌前病變細(xì)胞的產(chǎn)生與炎癥纖維化微環(huán)境相互作用促使肝癌癌前病變的惡性轉(zhuǎn)變。 隨著人們對腸-肝軸認(rèn)識的深入，腸道微生態(tài)在各種慢性肝病進(jìn)展中的作用受到重視，但腸道微生態(tài)紛繁復(fù)雜，對AIH進(jìn)展為HCC的具體作用還需進(jìn)一步闡明。

5 治療、預(yù)后與監(jiān)測

AIH相關(guān)HCC的治療方案，同其他慢性肝病所致HCC相似，根據(jù)病變的大小、數(shù)量以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移制訂[2]。由于AIH相關(guān)HCC的特殊性，當(dāng)肝移植是一種選擇時，可能更多考慮肝移植治療。不管是對AIH或還是對HCC，肝移植都是有效的治療方式[39-41]。關(guān)于AIH相關(guān)HCC患者的預(yù)后，不同研究差異較大，報告患者的生存期為1～74個月，與進(jìn)入研究的患者的疾病嚴(yán)重程度及治療方式的選擇有關(guān)[16,42]?？傮w來說，AIH相關(guān)HCC的預(yù)后較其他病因HCC差[40,42]。

關(guān)于AIH相關(guān)HCC的監(jiān)測，2018年美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會肝癌指南推薦，對發(fā)生肝硬化的AIH患者應(yīng)每6個月進(jìn)行1次常規(guī)HCC篩查[43-44]。2021年亞太肝病學(xué)會AIH指南提出：(1)AIH患者可定期監(jiān)測HCC；(2)肝硬化、AIH反復(fù)復(fù)發(fā)和高齡與HCC的發(fā)展有明顯關(guān)系，強烈建議在有這些危險因素的患者中對HCC強化監(jiān)測[3]。由于AIH非肝硬化患者的HCC風(fēng)險被認(rèn)為較低，如果啟動監(jiān)視，最佳時間尚未確定。未來需要更多研究進(jìn)一步確定監(jiān)測AIH特定的臨界值和監(jiān)測間隔。

6 總結(jié)與展望

AIH正在成為不明原因肝炎病例中的“新興”替代診斷，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[45]。盡管AIH直接發(fā)展為HCC的比例較低，但由AIH發(fā)展成的肝硬化比例非常高，而AIH相關(guān)肝硬化發(fā)展成HCC的概率并不低。隨著肝硬化患者生存期的延長，以及新的非標(biāo)準(zhǔn)免疫干預(yù)前景得以實現(xiàn)，AIH相關(guān)HCC發(fā)病率很可能會增加。

鑒于HCC對公共衛(wèi)生的重要性，早期預(yù)防和診斷HCC非常重要。應(yīng)打破認(rèn)為AIH不會發(fā)展為HCC的傳統(tǒng)認(rèn)知，積累AIH的診療經(jīng)驗，及時識別AIH可能發(fā)展為HCC的高危人群，定期監(jiān)測，并通過指導(dǎo)AIH患者改變生活方式(如控制糖尿病、減少飲酒等)、謹(jǐn)慎使用免疫抑制劑、肝移植手術(shù)早期干預(yù)等提高AIH患者的生活質(zhì)量，減少HCC等肝臟不良結(jié)局事件的發(fā)生。對AIH相關(guān)HCC的發(fā)病率、發(fā)病機制、危險因素等尚需更多大規(guī)模前瞻性研究探索與證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郭文沛負(fù)責(zé)課題設(shè)計，查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；張海燕負(fù)責(zé)文章修改；劉立新參與文獻(xiàn)審核、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。