睡眠行為與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進展

袁師其，呂軍

1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510630；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床研究部，廣東廣州 510630

隨著人口老齡化的不斷增加，包括阿爾茨海默病在內(nèi)的癡呆癥患病率也在增加。 阿爾茨海默病已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織確認為優(yōu)先的公共衛(wèi)生事件［1］。 同時，阿爾茨海默病患者會遭受多種睡眠障礙的困擾［2］。 本文的目的主要是針對睡眠行為與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進展進行一個簡要的綜述，以加深讀者對睡眠行為與阿爾茨海默關(guān)系的理解。

1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?］。 最近的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球超過3 500 萬人患有AD［4］。阿爾茨海默病分為早發(fā)型阿爾茨海默病和晚發(fā)型阿爾茨海默病，后者被認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［1，5］，該病的主要病理特征是淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)［6］，其發(fā)病機制極其多樣復(fù)雜，主要由β-淀粉樣蛋白（Amyloid β?protein， Aβ）的沉積、Tau 蛋白的過度磷酸化、代謝障礙、感染等諸多因素引起該疾病的發(fā)生［7］。 但是目前基于其病理改變的治療仍未用于臨床或臨床試驗結(jié)果令人失望［8］，同時，隨著越來越多的危險因素被流行病學(xué)證據(jù)證實，這促進了對阿爾茨海默病進行一級預(yù)防和二級預(yù)防這一舉措的發(fā)展［9］。

睡眠行為作為一個公共的社會問題，人群中大約15%的AD 病例可能歸因于睡眠問題［10］。 本文的目的主要是針對睡眠行為與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進展進行一個簡要的綜述，以加深讀者對睡眠行為與阿爾茨海默關(guān)系的理解。

2 睡眠行為與AD

人類主要的睡眠行為包括睡眠類型、睡眠時間、失眠、打鼾和白天過度嗜睡［11］，研究表明一些不健康的睡眠行為是心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）的重要危險因素［11］，并且CVD 與AD 的風(fēng)險增加明顯相關(guān)［12?13］。 以下將從不同睡眠行為與AD 關(guān)系的研究進展進行簡要概述。

2．1 打鼾與AD

打鼾是一個社會關(guān)注的健康問題，對成人和兒童的研究表明，打鼾的頻率，而非呼吸暫停-低呼吸指數(shù)（Apnoea–Hypopnoea Index， AHI），更能預(yù)測較差的行為和認知結(jié)局［14］。 睡眠障礙期間上呼吸道反復(fù)塌陷導(dǎo)致慢性間歇性缺氧／低氧血癥是阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea， OSA）的標志， 在一些人群中，經(jīng)常打鼾會發(fā)展成為OSA［15］。 Yaffe［16］等研究了298 例老年女性，發(fā)現(xiàn)AHI≥15 與1．9 倍的輕度認知障礙風(fēng)險相關(guān)。 研究也發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積遵循晝夜節(jié)律，白天增加，夜間消除更多［17］。 在認知健康人群中進行的研究表明， OSA 可以改變老年人腦脊液中的Aβ 和磷酸化tau 水平［18］。 同時， OSA 可能促進AD 的惡化，動物實驗表明在三轉(zhuǎn)基因AD 小鼠中，誘導(dǎo)的慢性間歇性缺氧與腦Aβ 水平升高tau 蛋白磷酸化的增加相關(guān)［19?20］。 OSA 也與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、間歇性缺氧和氧化應(yīng)激相關(guān)，這些危險因素能夠增加AD的風(fēng)險［21］。 輕中度AD 患者中OSA 的患病率很高，由于OSA 可能是老年人認知障礙的一個重要的可改變危險因素，因此，對OSA 的早期識別和治療可能會減緩AD 的進展速度［22］。 未來需要更多前瞻性研究進一步證實OSA 與AD 的因果關(guān)系。

2．2 睡眠時間與AD

許多觀察性研究調(diào)查了睡眠持續(xù)時間與認知能力之間的關(guān)聯(lián)，但結(jié)果存在相互矛盾［23?24］。 有研究表明短時間和長時間的睡眠都會增加患癡呆的風(fēng)險，睡眠時間越長，患癡呆癥的風(fēng)險越高［25?26］。 并且，睡眠時間與AD 的風(fēng)險之間主要呈U 形或J 形關(guān)系［26?27］。 在多項橫斷面研究中，每晚睡眠時間≤5 h 和≥11 h 與認知障礙風(fēng)險增加有關(guān)［28?29］。 同時Virta 等［30］也在關(guān)于中年睡眠（平均年齡＝52 歲）與認知障礙和癡呆的研究中，發(fā)現(xiàn)長時間睡眠（ ＞8 h）與大約1 8 倍的AD風(fēng)險相關(guān)。 關(guān)于長睡眠時間與AD 關(guān)聯(lián)的機制，有研究表明AD 患者長時間睡眠的機制可能與大腦睡眠和覺醒區(qū)域的變化有關(guān)［31］。 并且，促進清醒的神經(jīng)肽下丘腦泌素-1 的水平在AD 神經(jīng)元中也被發(fā)現(xiàn)有所降低［32］。 有關(guān)短睡眠時間與AD 風(fēng)險關(guān)聯(lián)的動物實驗研究表明，與正常小鼠相比，被睡眠剝奪的小鼠腦間質(zhì)液和腦組織中的Aβ 水平顯著增加［33］。 為了研究睡眠時間與AD 的因果關(guān)系， Albert Henry 等［34］進行了線性和非線性孟德爾隨機化研究，結(jié)果表明睡眠時間的線性增加與較差的反應(yīng)時間和視覺記憶力相關(guān)，表明改善普通人群的睡眠習(xí)慣可作為減緩認知功能下降的潛在治療方法。 但針對改善人群睡眠時間是否能降低AD 風(fēng)險的前瞻性研究需要進一步進行。

2．3 睡眠類型與AD

睡眠類型偏好是通過以下問題來評估的：“你認為自己是絕對是“早起的人”， “早起的人”多于“晚睡的人”，“晚睡的人”多于“早起的人”，還是絕對是“晚睡的人”［11］。 晝夜節(jié)律功能障礙被認為是AD 睡眠障礙的發(fā)病機制，其引起的Aβ 累積會增加個體的清醒度和改變睡眠模式［35］。 松果體上游的視交叉上核是主要的晝夜節(jié)律起搏器，松果體輸出減少、褪黑激素MT1 受體表達減少及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對光的反應(yīng)減弱，是AD 晝夜節(jié)律功能障礙的原因［36］。 同時， Manni等［37］在針對21 例輕度／中度AD 患者研究中，發(fā)現(xiàn)AD 患者褪黑激素的初始夜間分泌時間延遲并且分泌量輕度降低。 由于在Aβ 積累會導(dǎo)致睡眠類型的改變，針對早期干預(yù)參與者的睡眠模式可能對降低AD的發(fā)病風(fēng)險意義不大，但是，需要更多的前瞻性研究進一步驗證這一說法。

2．4 失眠與AD

失眠是一個公共衛(wèi)生問題，也是醫(yī)療實踐中患者最常見的主訴之一，是指患者對睡眠質(zhì)量或持續(xù)時間不滿意，夜間難以入睡或早上起得太早，可導(dǎo)致白天疲勞、精力不足、注意力難以集中、難以形成長期記憶［38?39］。 AD 患者中失眠等睡眠障礙的發(fā)生頻率高于一般人群［40］。 從理論上講，睡眠與AD 之間的關(guān)系是雙向的，睡眠不佳既是AD 的原因，也是其結(jié)果［35］，研究也表明失眠與AD 患者的臨床結(jié)局惡化有關(guān)［41］。Osorio 等［42］評估了346 例認知正常的老年人在7．7 年的隨訪期間中失眠與AD 之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在失眠的參與者較沒有失眠的參與者有2．39 倍的AD 風(fēng)險。Hung 等［43］的研究也表明原發(fā)性失眠是發(fā)生癡呆的重要誘因，并且與癡呆風(fēng)險增加2．14 倍相關(guān)。 睡眠期間神經(jīng)元活動 減少可增加Aβ 的清除率并降低Aβ 的產(chǎn)生［44］，反之，失眠可誘導(dǎo)Aβ 和tau 蛋白的聚集［45?46］。此外， Glymphatic 系統(tǒng)是一種廢物清除系統(tǒng)，它使用由星形膠質(zhì)細胞制成的血管周圍通道來促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可溶性蛋白質(zhì)和代謝廢物的有效清除［47］，與清醒時相比，它在睡眠時間更活躍［48］。 因此，失眠也會引起Aβ 的清除減少。 但失眠這一睡眠行為也不總是單獨存在的，可能還與短睡眠時間和白天補償性嗜睡等其他睡眠行為相互關(guān)聯(lián)。 因為失眠可能是預(yù)測未來認知功能下降的一個指標，因此盡早的藥物或非藥物治療策略可能不僅能夠控制患者的睡眠障礙，而且還能預(yù)防或延遲AD 的發(fā)作［49］。

2．5 白天過度嗜睡與AD

白天嗜睡是睡眠障礙的重要表現(xiàn)，它會擾亂患者的社交生活并威脅公共健康和安全［50］。 嗜睡情況主要是通過Epworth 嗜睡量表評估［51］，白天過度嗜睡癥狀主要包括白天無法保持清醒和普遍的困倦感［52］。研究表明白天過度嗜睡與平均15．7 年后Aβ 沉積幾率增加2．5 倍有關(guān)［53?54］。同時，較高AD 遺傳風(fēng)險評分與較高的習(xí)慣性白天嗜睡相關(guān)［55］，表明白天過度嗜睡可能只是AD 的早期臨床表現(xiàn)之一。 有趣的是，相對于白天過度嗜睡， Anderson 等［56］的研究表明白天小睡可能會降低AD 風(fēng)險。 嗜睡可由OSA 等多種因素引起，對OSA 患者進行呼吸訓(xùn)練或其它治療能夠改善患者睡眠質(zhì)量及白天嗜睡情況［57］。 同樣， OSA 也被認為是認知障礙和AD 的危險因素［58］。 因此，對于有明確病因引起的白天過度嗜睡，針對病因改善白天嗜睡情況可作為降低AD 風(fēng)險的潛在干預(yù)措施。

3 展望

上述多種睡眠行為通常是相互關(guān)聯(lián)的，并可能以一致的方式影響某種疾病，一種睡眠行為的改變通常會導(dǎo)致其他睡眠行為的補償性變化。 有研究僅通過評估單個睡眠行為的有無獲得二分類數(shù)據(jù)（而沒有提取連續(xù)變量的數(shù)據(jù)），進一步構(gòu)建了基于五種睡眠行為的加權(quán)睡眠評分，但是這種方法同時也導(dǎo)致了很多信息的丟失［11］。 因此，未來如果有客觀綜合的睡眠行為評分系統(tǒng)可能更有助于綜合研究睡眠行為與AD 的關(guān)聯(lián)問題。 同時，由于阿爾茨海默病被認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，因此，對于不同AD 遺傳易感性的參與者，在改善單獨一個睡眠行為或者多個睡眠行為后，對降低患者AD 風(fēng)險的獲益程度需要在未來進一步研究。

4 結(jié)語

睡眠行為與AD 發(fā)病風(fēng)險增加的機制主要與睡眠-覺醒狀態(tài)改變及大腦中Aβ 的沉積增加相關(guān)。 對于AD，目前的治療方法無法逆轉(zhuǎn)或延緩疾病的進展，突出了AD 預(yù)防的重要性。 因此，包括異常睡眠行為在內(nèi)的、確定因果關(guān)系的、可改變的其它風(fēng)險因素對于制定成功的預(yù)防策略至關(guān)重要。