基于腸道菌群探討從脾論治2型糖尿病并骨質(zhì)疏松癥*

王晶，王曉暉，馬歡歡，王亞萍

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 甘肅蘭州 730000

2 甘肅省中醫(yī)院 甘肅蘭州 730050

隨著老齡人口數(shù)量的加劇，糖尿病（diabetes mellitus，DM）和骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是中老年人群最為多見的兩種慢性代謝性疾病，對(duì)患者的身體健康及生活質(zhì)量構(gòu)成威脅。研究人員發(fā)現(xiàn)[1]，DM與OP的發(fā)病機(jī)制之間有著某種聯(lián)系，有時(shí)侯會(huì)同時(shí)發(fā)生，而有時(shí)侯會(huì)以因果關(guān)系而出現(xiàn)。長期處于高糖狀態(tài)會(huì)對(duì)骨骼的微觀結(jié)構(gòu)構(gòu)成破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致OP的發(fā)生[2]。流行病學(xué)表明[3]，1/2～2/3的DM患者會(huì)伴有骨密度降低，同時(shí)并發(fā)OP者可達(dá)到50%以上。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabetes osteoporosis，DOP）是以糖尿病為基礎(chǔ)，在其生理病理變化過程中發(fā)生的以單位體積骨量減少、骨強(qiáng)度降低及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特點(diǎn)的代謝性骨病，是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一[4]，T1DM與T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)均增加，其中T2DM患者發(fā)生脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加1.4～1.7倍[5]，骨密度（bonemineral density，BMD）值與T2DM持續(xù)的時(shí)間和血糖控制程度呈負(fù)相關(guān)[6]。T2DM患者骨折后更容易發(fā)生感染、壓瘡、傷口愈合緩慢及肺栓塞等意外，而使致殘率、致死率明顯升高。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于DOP的治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)的方案，臨床多以控制血糖配合調(diào)節(jié)骨代謝藥物分開診治，忽略DM與OP的內(nèi)在聯(lián)系，使得療效不確切，不良反應(yīng)多等缺陷。腸道菌群失衡會(huì)引起各種代謝類疾病，大量研究表明T2DM及OP患者的腸道菌群數(shù)量、種類發(fā)生改變，而當(dāng)改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，血糖得以控制，骨密度得以增高。而運(yùn)用健脾法可促進(jìn)腸道益生菌生長、降低致病菌豐度，還可保護(hù)腸黏膜、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，進(jìn)而維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。故本文通過闡明腸道菌群、2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥、脾虛三者關(guān)系，以期為臨床治療DOP提供新的思路。

DOP與腸道菌群的相關(guān)性

1 T2DM與腸道菌群的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)[7]90%的T2DM患者腸道菌群結(jié)構(gòu)比發(fā)生了改變，血糖值的升高影響腸道內(nèi)有益菌和致病菌的分布。Sushrut[8]等證實(shí)，與正常健康人相比，T2DM患者腸道中的有益菌群如丁酸鹽生產(chǎn)菌的豐度和分布減少，而擬桿菌屬等致病菌比例增加。腸道菌群失調(diào)誘發(fā)2型糖尿病的機(jī)理復(fù)雜，尚無統(tǒng)一說法，目前可能的機(jī)制有短鏈脂肪酸（SCFA）說、膽汁酸說、脂代謝紊亂、內(nèi)毒素說等[9]。除此之外，丙酸咪唑、琥珀酸等腸道微生物的發(fā)酵產(chǎn)物也被證明與機(jī)體胰島素抵抗作用相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生[10-11]。腸道內(nèi)微生物的穩(wěn)態(tài)在一定程度上可以控制血糖水平，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的利用，提高胰島素敏感性，降低T2DM的發(fā)病率。因此，臨床可以通過多種途徑影響腸道菌群變化，以此治療2型糖尿病。

2 骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群的相關(guān)性

機(jī)體成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及其所處的微環(huán)境共同參與骨代謝，腸道微生物成為改變骨礦物質(zhì)密度的潛在新靶點(diǎn)。KE Scholz-Ahrens等[12]研究結(jié)果表明丁酸梭菌、雙歧桿菌等腸道益生菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，促進(jìn)鈣、磷在腸道內(nèi)溶解，利于機(jī)體對(duì)鈣的吸收。Sjogren等[13-14]在觀察普通小鼠和無菌小鼠骨量的研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，菌群缺乏組小鼠骨量增加，而體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞、TNF-α和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞（CD4/GR1）的水平相對(duì)較低，表明菌群缺乏組的小鼠骨量增加與破骨細(xì)胞數(shù)量減少相關(guān)；隨后對(duì)無菌小鼠進(jìn)行腸菌移植，檢測(cè)其骨髓發(fā)現(xiàn)CD4+ T細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的生成速率增加，而骨量比之前面有所下降，提示無菌小鼠主要是通過抑制破骨細(xì)胞形成、減少骨吸收來使體內(nèi)骨量增加。腸道菌群可通過免疫機(jī)制、內(nèi)分泌、腦腸軸以及代謝產(chǎn)物對(duì)宿主產(chǎn)生直接或間接的調(diào)控作用，影響機(jī)體骨代謝[15]。

3 DOP與腸道菌群的相關(guān)性

大量研究結(jié)果顯示T2DM患者的腸道菌群處于明顯失衡狀態(tài)，與正常人的腸道菌群相比，有益菌的豐度下降，機(jī)會(huì)致病菌數(shù)量增多，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）減少，進(jìn)一步影響機(jī)體骨代謝過程，導(dǎo)致或加重骨質(zhì)疏松[16]的發(fā)生。劉武[17]也通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合鮭魚降鈣素使DOP患者的骨密度升高，腸道菌群分布發(fā)生改變，血清IGF-1分泌水平增加。因此，臨床可通過增加腸道益生菌數(shù)量，或菌群移植來提高機(jī)體骨細(xì)胞代謝，增大骨密度從而降低骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)，或許可以成為臨床治療DOP的新思路。

從脾論治DOP理論內(nèi)涵

傳統(tǒng)古籍中對(duì)“糖尿病性骨質(zhì)疏松癥”病名并未有詳細(xì)的記載，現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸于“消渴”并“骨痿”的范疇，為消渴病主要慢性并發(fā)癥之一[18]，其病位雖在骨骼，但與肝脾腎三臟密切相關(guān)，尤以腎為重。腎主骨生髓，腎精充足是人體四肢百骸強(qiáng)健有力的基礎(chǔ)，腎虛則筋骨肌肉失于濡養(yǎng)而百病始生?！端貑枴の迮K生成篇》曰：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也?！惫使趋赖膹?qiáng)健有力源于先天腎精的滋養(yǎng)，同時(shí)依賴于后天脾胃正常的氣血運(yùn)化功能。脾和腎在生理上彼此影響，在病理上相互傳變，當(dāng)二者關(guān)系失去平衡時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致四肢肌肉筋骨的病變。明·李中梓在《醫(yī)宗必讀》中曰：“腎安則脾愈安也”“脾安則腎愈安也”，也闡明了脾與腎的密切相關(guān)性。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》云：“脾脆則善病消癉易傷”，消渴病機(jī)表現(xiàn)為陰虛燥熱，而脾虛貫通疾病的始終。當(dāng)長期飲食不節(jié)、過食肥甘厚味而致脾胃升降運(yùn)化失司，濕濁內(nèi)阻，日久又可化熱?；馃徕鲇?，胃陰被灼，邪火殺谷，腐熟力亢進(jìn)致消谷善饑，發(fā)為消渴。吳以嶺院士指出中醫(yī)“脾”應(yīng)涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)脾和胰腺的結(jié)構(gòu)與功能，脾失健運(yùn)，水谷精微運(yùn)化失司而致消渴過程與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的[19]T2DM是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗而引起血糖異常升高的病理過程尤為相似，故指出[20]消渴病雖以肺、胃、腎而分上、中、下三消，但皆與脾的病理變化有關(guān)?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸笆枪手?jǐn)和五味，則骨正筋柔； 氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精”，《太陰陽明論》云 ：“脾病不能為胃行其津液，不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！惫趋缽?qiáng)健有力離不開脾胃的正常運(yùn)化。《脾胃論·脾胃勝衰論》寫到：“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，足為骨蝕，令人骨髓空虛”。一方面脾主四肢，化生氣血精津而榮養(yǎng)骨骼，若脾胃納運(yùn)失常，氣血生化乏源，血不化精，精不化髓，髓不養(yǎng)骨而致骨骼脆弱無力，導(dǎo)致骨痿。另一方面脾虛則氣血無力運(yùn)行，日久產(chǎn)生瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物痹阻經(jīng)脈，加重骨痿，故骨痿與腎水脾土病變密切相關(guān)。《素問·痿論篇》中提出的“治痿獨(dú)取陽明”理論同樣也為通過脾胃角度治療DOP提供理論依據(jù)。研究表明[21]脾虛會(huì)通過影響微量元素吸收、線粒體功能和胰島素樣生長因子1的表達(dá)而對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生產(chǎn)生影響。

現(xiàn)代醫(yī)家越來越重視補(bǔ)益脾胃在DOP發(fā)生發(fā)展中的重要性，在臨床治療中多以補(bǔ)腎益精、健脾益氣為主要治則，取得了良好療效。王斌等[22]使用補(bǔ)腎健脾活血湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)86例DOP患者進(jìn)行了16周治療，與對(duì)照組43例DOP患者相比，治療組DOP患者FPG、2hPG 和 HbA1c水平顯著降低，血清鈣及 BMD顯著增高，得出補(bǔ)腎健脾活血湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療 DOP具有較高的療效及安全性，兩者不僅能提高其骨密度，同時(shí)還能改善患者臨床癥狀。姜德友教授研制的腎消康濃縮丸以補(bǔ)腎健脾為主，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[23]其可增加骨小梁數(shù)目，減少骨小梁斷端，改善骨小梁細(xì)薄脆弱的病理狀態(tài)，是治療DOP 的有效藥物。研究人員通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析255味中藥治療DOP的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)以甘味為主的補(bǔ)腎健脾活血中藥在臨床中使用頻率較高[24]。健脾益氣類藥中藥能夠激活2型糖尿病小鼠骨骼肌中AMPK信號(hào)通路，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）含量、增加丙二酰輔酶A脫羧酶（MLYCD），從而改善胰島素抵抗情況[25]。

脾與腸道菌群的相關(guān)性

1 脾主運(yùn)化與腸道菌群的消化功能

《濟(jì)生方·嘔吐論治》云：“蓋胃受水谷，脾主運(yùn)化，生血生氣，以充四體者也，”首次提出脾主運(yùn)化的概念。李東垣在《脾胃論》中記載道“飲食入胃，而精氣先輸脾歸肺，上行春夏之令以滋養(yǎng)周身，乃清氣為天者也。升已而下輸膀胱，行秋冬之令，為傳化糟粕轉(zhuǎn)味而出，乃濁陰為地者也”。說明飲食物的消化吸收和津液等精微物質(zhì)的輸布離不開脾的運(yùn)化功能。脾氣健運(yùn)，則精、氣、血、津液充盛，水谷精微物質(zhì)得以內(nèi)布五臟六腑而外達(dá)四肢百骸，為人體活動(dòng)提供基本的物質(zhì)支持，稱為“脾為氣血生化之源”。與之相似，腸道菌群含有多種細(xì)菌，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌等，可合成多種維生素，促進(jìn)食物的消化，加快腸道蠕動(dòng)，分解有害物質(zhì)，產(chǎn)生對(duì)身體有益的營養(yǎng)素和代謝產(chǎn)物[26]。

2 “脾為之衛(wèi)”與腸道菌群的免疫功能

《難經(jīng)》云：“脾者，中州也，其平和不可得見，衰乃見耳。”脾胃功能健旺，機(jī)體正氣得以滋養(yǎng)，抵御病邪能力隨之增強(qiáng)。研究表明[27]脾虛證與機(jī)體的免疫反應(yīng)緊密聯(lián)系，包括特異性免疫應(yīng)答和非特異性免疫應(yīng)答。脾胃為“后天之本”，脾胃功能健旺也為后天的獲得性免疫奠定一定基礎(chǔ)。研究表明[28]腸道菌群具有驅(qū)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，協(xié)助機(jī)體對(duì)抗感染，維持免疫穩(wěn)態(tài)等作用，也是維持腸道黏膜發(fā)揮免疫屏障作用的必要條件之一。正常狀態(tài)下腸道內(nèi)微生物與宿主和諧共存，腸道黏膜發(fā)揮保護(hù)作用，若腸黏膜受損，腸道內(nèi)炎癥因子增多，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡。腸道菌群發(fā)生紊亂，NF-κB、環(huán)氧合酶2、前列腺素等相關(guān)信號(hào)通路被持續(xù)激活，通過多種途徑釋放促炎因子，誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[29]，形成惡性循環(huán)。

3 “中央土以灌四傍”與腸道菌群的調(diào)節(jié)機(jī)制

《素問·玉機(jī)真臟論篇》云“脾為孤臟，中央土以灌四傍”，脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，陰陽變化之關(guān)鍵，是人體臟腑“穩(wěn)態(tài)”調(diào)控的樞紐中心。中醫(yī)認(rèn)為氣機(jī)升降運(yùn)動(dòng)正常人體臟腑氣血津液功能才能得以正常發(fā)揮，機(jī)體處于動(dòng)態(tài)平衡中，這與機(jī)體維持正常的生命活動(dòng)離不開腸道菌群的動(dòng)態(tài)微觀生態(tài)平衡有許多相似之處[30]。腸道菌群還可通過宿主-菌群代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、免疫-炎癥軸產(chǎn)物直接或間接調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官。多項(xiàng)研究表明，腸道菌群對(duì)抑郁癥患者的5-HT、GABA、DA等神經(jīng)遞質(zhì)有著明顯調(diào)節(jié)作用[31]。閆玉琴[32]基于肺腸軸理論，通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)益氣通腑中藥灌腸治療老年AECOPD療效確切。

小 結(jié)

“消渴并骨痿”病位雖在骨，但脾腎與之關(guān)系密切，脾虛更是貫穿疾病的始終。肌肉所主在陽明，脾胃關(guān)系最為密切，脾虛則陽明胃失常，氣血陰陽不相順接，血無以化精，精無以化髓，髓無以充導(dǎo)致肌肉萎縮、身體消瘦，發(fā)為DOP。就現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言，腸道菌群紊亂也會(huì)導(dǎo)致DOP的發(fā)生，而通過補(bǔ)充益生菌或菌群移植能夠調(diào)節(jié)腸道菌群分布，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝/短鏈脂肪酸代謝，改善機(jī)體骨代謝，降低發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)理論中“脾”的功能特性與腸道菌群在機(jī)體中的作用有諸多相似之處，健脾類中藥復(fù)方可以提高腸道內(nèi)益生菌比例。腸道菌群紊亂可能是中醫(yī)脾虛證重要的生物學(xué)基礎(chǔ)?；谀c道菌群、2型糖尿病并骨質(zhì)疏松癥與脾之間的聯(lián)系，以中醫(yī)理論為依據(jù)，從腸道菌群的角度出發(fā)，以期為臨床從脾論治2型糖尿病并骨質(zhì)疏松癥提供新思路。