正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT在肺結(jié)核活動性評價中的價值

李多 呂平欣

《WS 196—2017 結(jié)核病分類》中將結(jié)核病分為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染、活動性結(jié)核病和非活動性結(jié)核病，新增加了結(jié)核分枝桿菌潛伏感染和非活動性結(jié)核病[1]。結(jié)核分枝桿菌潛伏感染指機體內(nèi)感染了結(jié)核分枝桿菌，但沒有發(fā)生臨床結(jié)核病，沒有臨床細(xì)菌學(xué)或者影像學(xué)方面活動性結(jié)核病的證據(jù)。結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者是結(jié)核病發(fā)病的重點人群，將結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者納入分類標(biāo)準(zhǔn)中，有助于明確預(yù)防治療的重點人群，提升對潛伏感染人群的防控力度。而將非活動性肺結(jié)核納入分類標(biāo)準(zhǔn)，可以減少過度診療，降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)，對非活動性肺結(jié)核患者進(jìn)行監(jiān)控，有利于降低復(fù)發(fā)率。

目前，判斷結(jié)核分枝桿菌潛伏感染及非活動性肺結(jié)核尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者可能存在異質(zhì)性，有些可能為亞臨床感染狀態(tài)。這類感染者進(jìn)展為活動性肺結(jié)核的風(fēng)險較高[2]；而一些影像學(xué)檢查提示陳舊或治愈肺結(jié)核者可能會存在復(fù)發(fā)風(fēng)險。近年來，如何早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確識別這類患者成為結(jié)核病防治研究的熱點。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)-CT能反映細(xì)胞的葡萄糖代謝程度，可以從代謝角度結(jié)合形態(tài)學(xué)層面綜合評價結(jié)核病的活動性，為結(jié)核病活動性評價帶來全新的思路。本文中，筆者著重對PET-CT在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者及結(jié)核病患者抗結(jié)核治療后療效評價、預(yù)后判斷等方面的應(yīng)用與價值進(jìn)行綜述。

一、PET-CT在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者中的應(yīng)用

目前尚無可靠的檢查方法和技術(shù)可以找到在機體內(nèi)隱匿的結(jié)核分枝桿菌。因此，潛伏感染的診斷缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床診斷結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的技術(shù)原理是通過檢測機體的結(jié)核病特異性免疫反應(yīng)，包括結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)及γ-干擾素釋放試驗(interferon gamma release assay，IGRA)[3]。結(jié)核分枝桿菌潛伏感染可能不僅僅是一種結(jié)核分枝桿菌停滯狀態(tài)。目前診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者可能存在異質(zhì)性，有些感染者體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌處于休眠狀態(tài)；另一些感染者處于免疫控制下的結(jié)核分枝桿菌復(fù)制，是一種細(xì)菌和免疫動態(tài)平衡狀態(tài)[4]。在小鼠模型中可以觀察到，盡管細(xì)菌種群的大小保持穩(wěn)定，但一個亞種群仍在持續(xù)復(fù)制[5]。潛伏性病變逐漸被激活，處于亞臨床感染階段，細(xì)菌負(fù)荷進(jìn)一步增加，從而發(fā)生臨床結(jié)核病[6]。在這種亞臨床感染狀態(tài)下，可能存在病變部位18F-FDG攝取增高，如果正確認(rèn)識到這一點，可以在出現(xiàn)臨床癥狀前進(jìn)行早期治療[6]。

一項對生活在南非的無癥狀HIV陽性感染者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在通過IGRA檢測陽性，診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群中，能夠根據(jù)18F-FDG PET-CT結(jié)果識別出亞臨床感染者。這項研究表明，肺內(nèi)有18F-FDG攝取的浸潤病變/纖維疤痕和有18F-FDG高攝取的結(jié)節(jié)提示患者為結(jié)核分枝桿菌感染的亞臨床狀態(tài)，40%的亞臨床感染者進(jìn)展為活動性肺結(jié)核，中位時間為32 d[2]。而一項獼猴的動物實驗表明，結(jié)核病復(fù)燃的獼猴肺內(nèi)肉芽腫結(jié)節(jié)更大，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value，SUV)更高[7]。這些結(jié)果表明，結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者如有PET-CT18F-FDG高攝取病灶，則提示其發(fā)展為臨床結(jié)核病的風(fēng)險更高，需重點關(guān)注。

二、PET-CT在結(jié)核病復(fù)發(fā)預(yù)測中的價值

結(jié)核分枝桿菌能夠以非活動狀態(tài)(即休眠菌)長潛伏期于體內(nèi)，因此，肺結(jié)核患者治愈后或體檢發(fā)現(xiàn)陳舊性肺結(jié)核病灶的患者一生中均可能有結(jié)核病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。監(jiān)測陳舊性肺結(jié)核復(fù)發(fā)是長期而困難的過程，識別哪些病灶具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險可以縮小監(jiān)測范圍，降低肺結(jié)核防控成本。一項研究納入63例CT表現(xiàn)為陳舊性結(jié)核病灶的患者，PET-CT結(jié)果顯示14.3%的陳舊性結(jié)核病灶的SUVmax≥1.5，相比SUVmax<1.5者，SUVmax增高患者年齡及病灶范圍更大，而且有結(jié)核病治療史的比例更高[8]。作者認(rèn)為老年治愈結(jié)核病患者病灶18F-FDG攝取的增加可能代表了活躍的免疫和代謝過程，18F-FDG PET-CT掃描顯示，SUV值較高的治愈結(jié)核病患者的陳舊性病灶可能具有更高的發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險[8]。然而遺憾的是，這項研究中患者隨訪過程中均沒有結(jié)核病復(fù)發(fā)(中位隨訪時間為38.5個月)，這可能與免疫正常人群結(jié)核病復(fù)發(fā)率低有關(guān)。

另一項研究納入238例新診斷的腫瘤合并有陳舊性結(jié)核病灶的患者，腫瘤患者免疫受損，打破結(jié)核分枝桿菌與機體免疫間的平衡，容易導(dǎo)致結(jié)核病復(fù)發(fā)；患者接受1年以上的隨訪，其中22例結(jié)核病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者基線18F-FDG PET-CT掃描結(jié)核病灶SUVmax明顯高于非復(fù)發(fā)患者(5.00vs. 1.10；P<0.001)，以SUVmax為2.15區(qū)分復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)患者，受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積為0.980，敏感度為90.5%，特異度為97.2%，陽性預(yù)測值為76.0%，陰性預(yù)測值為99.1%。陰性預(yù)測值非常高，意味著18F-FDG PET-CT掃描陰性是除外陳舊性結(jié)核病復(fù)發(fā)的可靠方法，可以大大縮小監(jiān)測范圍，提高檢測效率。陽性預(yù)測值相對較低，是因為18F-FDG攝取不一定是結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制，也有可能反映的是機體的免疫反應(yīng)[9]。

另一項研究同樣表明治療結(jié)束時18F-FDG PET-CT掃描陰性可能提示結(jié)核病的治療達(dá)到了殺滅結(jié)核分枝桿菌的效果，具有極好的陰性預(yù)測價值[10]。這項研究對完成抗結(jié)核治療的患者在完成治療后14 d內(nèi)行18F-FDG PET-CT掃描，這些患者均無臨床癥狀，細(xì)菌學(xué)陰性，約2/3的患者(33/53)肺內(nèi)殘留病變18F-FDG攝取程度高于縱隔，定義為有殘留代謝活性病變；隨訪6個月，3例(3/33)有殘留代謝活性病灶的患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后18F-FDG PET-CT掃描顯示復(fù)發(fā)病灶定位于殘留代謝活性的病灶，無殘留代謝活性病灶的患者無復(fù)發(fā)[10]。Malherbe等[11]研究表明，治療后肺部病變18F-FDG的持續(xù)攝取與結(jié)核分枝桿菌mRNA的持續(xù)轉(zhuǎn)錄和結(jié)核病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險相關(guān)。這表明18F-FDG PET-CT具有用于確定結(jié)核病治療中化療充分性的潛力，從而可作為一種非侵入性方法，用于評估抗結(jié)核藥物的治療效果，以確定最佳治療時長。

三、PET-CT在結(jié)核病變活動性評價中的應(yīng)用

我國一直未建立肺結(jié)核活動性判斷的科學(xué)評價體系，導(dǎo)致肺結(jié)核漏治或過治的現(xiàn)象時有發(fā)生，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)及衛(wèi)生資源浪費。影像學(xué)一直是結(jié)核活動性評價的重要方法之一。在臨床工作中我們經(jīng)常需要面對的問題是影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的“陳舊性結(jié)核病灶”是否需要治療，治療結(jié)束后有些病變?nèi)杂小盎顒有浴闭飨?，是否需要延長療程等問題。2020年發(fā)表的《肺結(jié)核活動性判斷規(guī)范及臨床應(yīng)用專家共識》建議將CT掃描活動性判讀結(jié)果分為活動性、活動性不確定和影像學(xué)穩(wěn)定3個等級；活動性征象包括小葉中心結(jié)節(jié)、樹芽征、病灶邊緣模糊、實變、磨玻璃、空洞、支氣管管壁增厚等；穩(wěn)定性征象包括發(fā)生鈣化的結(jié)節(jié)或斑塊、纖細(xì)銳利的線狀及條索狀影，支氣管擴(kuò)張、肺氣腫、胸膜鈣化、凈化空洞等；不確定征象包括未發(fā)生鈣化的結(jié)核瘤、斑塊狀或境界清楚的不規(guī)則實變、肺不張、支氣管閉塞或狹窄，胸膜不規(guī)則增厚與包裹等[12]。然而肺結(jié)核的慢性病程特點，往往可以出現(xiàn)活動性、穩(wěn)定性及不確定征象的混合存在，CT掃描結(jié)核病灶征象的多樣性及混合存在有時使肺結(jié)核的活動性評價很困難。PET-CT 能從細(xì)胞代謝層面反映結(jié)核病灶的活動性，獼猴動物實驗表明病灶SUV與結(jié)核分枝桿菌菌落形成單位(CFU)相關(guān)[13]。Demura等[14]研究顯示，CT掃描表現(xiàn)為活動性的病灶SUVmax明顯高于無活動性征象的病變，將SUVmax閾值設(shè)為4.0可以較準(zhǔn)確地區(qū)分高分辨率CT上病灶有或無活動性征象，其準(zhǔn)確率分別為100%和91.5%。18F-FDG攝取值與CT掃描的活動性征象有一致性，但是代謝顯像能更直觀地反映細(xì)胞代謝，有利于評價CT掃描表現(xiàn)為活動性不確定病變有無活動性。

抗結(jié)核治療后，組織中的代謝變化先于形態(tài)變化，因此，PET-CT能比CT更早發(fā)現(xiàn)病變活動性的早期變化[15]?？菇Y(jié)核治療后隨訪掃描SUVmax降低，表明治療有效，治療策略應(yīng)繼續(xù)；相反，SUVmax無變化或增加則表明抗結(jié)核治療效果不佳，主張改變治療方案[16]。

肺結(jié)核的病變通常是多灶和多形性的，在治療過程中動態(tài)變化具有多樣性，這對量化基于影像表現(xiàn)的疾病負(fù)擔(dān)和疾病活動性提出了挑戰(zhàn)。應(yīng)用半自動技術(shù)可以量化復(fù)雜多發(fā)肺結(jié)核病灶的18F-FDG攝取，為結(jié)核病療效評價提供量化指標(biāo)[17]。兩個評價耐藥結(jié)核病療效的小樣本研究應(yīng)用了PET-CT全肺定量(使用固定閾值)量化疾病負(fù)擔(dān)隨時間的變化，比放射科醫(yī)師基于CT半定量評分評價治療效果更可靠[18-19]。

綜上所述，PET-CT有可能識別出結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者中處于亞臨床狀態(tài)的患者，陳舊性結(jié)核病灶無18F-FDG攝取的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險低，PET-CT能早期評估抗結(jié)核治療效果，SUV降低表明治療效果好，無18F-FDG攝取可能提示治療達(dá)到了殺滅結(jié)核分枝桿菌的效果，有望作為抗結(jié)核新藥療效評價及確定治療時間截點的檢查方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突