腹膜透析患者心力衰竭治療藥物研究進(jìn)展

張宏濤，楊 雨，王志奎

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 臨沂市人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，山東 臨沂 276000; 2.山東第一醫(yī)科大學(xué) 研究生部，山東 濟(jì)南 250062;3.山東省臨沂市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，山東 臨沂 276000)

慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)全球患病率高達(dá)14.3%，在我國(guó)約為10.8%，患病人數(shù)超過(guò)1億，需要接受腎臟替代治療的終末期腎病患者有150多萬(wàn)，并以每年新增12～15萬(wàn)的趨勢(shì)持續(xù)上升。腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)作為一種重要的腎臟替代治療方法，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。但由于心功能下降、殘腎功能惡化、PD超濾減少、感染、體內(nèi)高糖狀態(tài)等原因，PD患者在腎臟替代治療過(guò)程中易出現(xiàn)心力衰竭，并且心力衰竭一度成為PD患者再入院的主要原因之一。PD患者心力衰竭的治療藥物日益更新，從傳統(tǒng)的β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)阻滯劑、地高辛、利尿劑到血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)、新型PD液、凍干重組人腦利鈉肽到我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)中藥均療效顯著。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑----沙庫(kù)巴曲纈沙坦

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的第一個(gè)代表藥物，已被寫(xiě)入臨床實(shí)踐指南[1]，是PD心力衰竭患者改善預(yù)后的里程碑式藥物[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種鈉鹽復(fù)合物，由纈沙坦(血管緊張素受體阻滯劑)和沙庫(kù)巴曲(腦啡肽酶抑制劑)按照1∶1摩爾比例組成，具有抑制腦啡肽酶和RAAS的雙重作用[3]。血管緊張素受體阻滯劑抑制RAAS并改善估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，而利鈉肽可抑制近端和遠(yuǎn)端腎小管中鈉的重吸收，增加尿鈉排泄和尿量，并調(diào)節(jié)管-球反饋，這可能是沙庫(kù)巴曲纈沙坦延緩eGFR降低的機(jī)制之一[4]。Fu等[5]共納入21例PD患者，在其口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦后進(jìn)行為期3～12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與基線相比，所有患者心力衰竭的癥狀和體征(包括勞累性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難和端坐呼吸)均明顯改善，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)及血清中N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-pro BNP)顯示出顯著的改善趨勢(shì)。張聰?shù)萚6]對(duì)102例PD患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦至少6個(gè)月后患者左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)、肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、 NYHA分級(jí)、NT-proBNP及高敏肌鈣蛋白Ⅰ(hs-cTnⅠ)均明顯改善，所有患者血紅蛋白水平顯著升高。在血液透析患者中也觀察到了類似結(jié)果[7]。PD患者常伴有高血壓等心血管危險(xiǎn)因素，體內(nèi)水鈉代謝紊亂，RAAS過(guò)度激活[8]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦既可以減少B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)的降解，達(dá)到防止心肌重塑、擴(kuò)張血管、降低血壓等作用，又對(duì)血管緊張素受體起到抑制作用，減少腎素及醛固酮的釋放，減輕心臟負(fù)荷，改善心功能。沙庫(kù)巴曲纈沙坦雖然可以改善患者的心功能但會(huì)引起血肌酐、尿素及甲狀旁腺激素水平的升高。

2 SGLT2i

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)是一種膜蛋白，主要表達(dá)于腎臟的近端小管，介導(dǎo)約90%葡萄糖在腎臟的重吸收[9]。SGLT2i包括達(dá)格列凈、恩格列凈等，可減少近曲小管對(duì)葡萄糖的再吸收，使血糖降低。雖然SGLT2i最初用于治療2型糖尿病，但是已被證明可減少動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的心血管事件[10]。2020年5月，達(dá)格列凈獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于心力衰竭的治療。在對(duì)大多數(shù)沒(méi)有CKD的2型糖尿病患者進(jìn)行的大型心血管安全性試驗(yàn)中，SGLT2i減緩了eGFR的下降速度、降低了尿蛋白的排泄量[11]。無(wú)論是否伴有2型糖尿病，達(dá)格列凈均可減少射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的心血管死亡事件及心力衰竭加重的風(fēng)險(xiǎn)[12]。葡萄糖是PD液中最常見(jiàn)的滲透成分，葡萄糖順著濃度梯度吸收入血，進(jìn)而影響機(jī)體血糖水平，而體內(nèi)高糖狀態(tài)又是PD患者發(fā)生心力衰竭的一大誘因。Tien等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PD后糖尿病累積發(fā)病率分別為1年后4%、3年后9%、5年后14%。第一個(gè)專門針對(duì)CKD(1～3期)和2型糖尿病患者接受SGLT2i治療的研究(CREDENCE試驗(yàn))結(jié)果顯示，達(dá)格列凈對(duì)腎臟和心血管結(jié)果有顯著益處[13]。楊順昱等[14]的研究共納入糖尿病合并慢性心力衰竭患者122例，將其分為常規(guī)治療組和達(dá)格列凈組，治療4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組血糖水平、心功能指標(biāo)、炎癥因子、生活質(zhì)量及6 min步行試驗(yàn)均有所改善，與呂晨燕等[15]研究結(jié)果類似。達(dá)格列凈可能通過(guò)加強(qiáng)心臟葡萄糖和脂肪酸的氧化, 增加三磷酸腺苷的產(chǎn)生, 增強(qiáng)PD患者心肌細(xì)胞的能量代謝, 從而提高LVEF，同時(shí)可下調(diào)PD合并慢性心力衰竭患者體內(nèi)炎性因子水平，改善心臟纖維化，抑制心室重構(gòu)，保護(hù)心臟功能。雖然達(dá)格列凈可控制血糖、改善心力衰竭，但是臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證并注重個(gè)體化用藥，目前未見(jiàn)達(dá)格列凈治療PD患者心力衰竭的大型臨床研究報(bào)道。

3 艾考糊精PD液

艾考糊精是一種水溶性葡萄糖聚合物，并且是一種膠體滲透劑，自20世紀(jì)90年代中期推出以來(lái)，使用量逐年上升[16]。與葡萄糖PD液相比，在較高腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)速率的患者中艾考糊精PD液可顯著提高凈超濾量[17]。PD患者發(fā)生心力衰竭的主要原因是體內(nèi)容量控制不佳，PD超濾衰竭，透析不充分，超濾量下降，而艾考糊精PD液可很好地解決這一問(wèn)題[18]。有研究納入2005-2010年新診斷的終末期腎病并接受PD治療的患者5 462例，截至2011年底，結(jié)果顯示在PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭發(fā)病率總體上比非使用患者低26.0%，在患有糖尿病的PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭發(fā)生率比非使用患者低37.5%，在無(wú)糖尿病的PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭發(fā)生率比非使用患者低30.4%[19]。一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與使用2.5%葡萄糖PD液的患者相比，使用艾考糊精PD液的患者體內(nèi)液體、尿素和肌酐的清除更為有效[20]。Paniagua等[21]對(duì)腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)速率和高平均轉(zhuǎn)運(yùn)速率的201例糖尿病患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示使用艾考糊精PD液后患者的超濾增加。艾考糊精可改善超濾、有效控制液體，降低血壓，避免暴露在高糖狀態(tài)下，從而促進(jìn)代謝，與2.5%的葡萄糖溶液相比，艾考糊精顯著增加了超濾和溶質(zhì)清除率。艾考糊精PD液可降低PD患者容量超負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)，顯著增加肌酐和尿素氮清除率，改善糖代謝，保護(hù)腹膜功能，從而使患者受益于更好的血壓控制。

4 凍干重組人腦利鈉肽

重組人腦利鈉肽是一種內(nèi)源性多肽，通常分布于心臟組織，能有效改善血流動(dòng)力學(xué)[22]。此外，重組人腦利鈉肽作為一種空間結(jié)構(gòu)和生物活性與內(nèi)源性腦利鈉肽相似的藥物具有多種功能：利鈉、利尿、抑制RASS、增加心輸出量、降低肺毛細(xì)血管楔壓、改善心臟舒張功能[23]、促進(jìn)膀胱平滑肌的松弛、改善體外循環(huán)后的心腎功能。2001年重組人腦利鈉肽獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療急性失代償性心力衰竭。PD患者利用自身腹膜的半透膜特性，通過(guò)彌散和對(duì)流的原理，規(guī)律、定時(shí)地向腹腔內(nèi)灌入含有葡萄糖的PD液，腹膜長(zhǎng)期暴露于高糖、高滲、低pH、低葡萄糖降解產(chǎn)物的環(huán)境下，導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引起超濾量下降，循環(huán)容量、心臟負(fù)荷增加。重組人腦利鈉肽具有擴(kuò)張全身動(dòng)靜脈、利鈉、利尿的作用，可拮抗PD患者RAAS及交感神經(jīng)活性，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。張勇[24]納入心力衰竭患者80例，將其分為觀察組(40例)和對(duì)照組(40例)，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人腦利鈉肽，結(jié)果顯示，觀察組白介素-6、超敏 C反應(yīng)蛋白、血漿NT-proBNP低于對(duì)照組，24 h尿量多于對(duì)照組，研究表明重組人腦利鈉肽可顯著改善心力衰竭患者的心功能并降低炎癥指標(biāo)的水平。有研究納入血液透析及PD患者共62例, 將其隨機(jī)分為兩組，每組31例，對(duì)照組實(shí)施常規(guī)治療而觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用重組人腦利鈉肽，兩組在治療后呼吸困難癥狀、心功能分級(jí)及治療前后患者LVEDD、LVEF、心排出量均較治療前明顯改善，且觀察組改善更為明顯[25]。

5 中醫(yī)中藥

我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥在PD患者心力衰竭的治療方面有著獨(dú)特的見(jiàn)解。急、慢性的心臟疾病會(huì)直接導(dǎo)致或加重腎臟功能損害，同時(shí)腎功能惡化也會(huì)導(dǎo)致心臟功能受損。依據(jù)臨床癥狀，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“喘癥”“關(guān)格”“癃閉”“虛勞”等范疇。常見(jiàn)于合并冠心病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的老年人群。久病腎氣虛損，心失其主，尤其是當(dāng)外邪侵襲、勞累過(guò)度及失治誤治時(shí)，腎心虛加重，鼓動(dòng)無(wú)力，水濕濁邪內(nèi)壅、濕瘀交阻，既水氣凌心，又可彌漫三焦，導(dǎo)致腑臟功能、陰陽(yáng)、氣血進(jìn)一步失調(diào)，表現(xiàn)一派急危癥候。中醫(yī)認(rèn)為PD患者心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制為心脾腎氣陽(yáng)虧虛而不能溫陽(yáng)助運(yùn)，水濕瘀血內(nèi)結(jié)于心脈而水飲凌心[26]。束永兵等[27]選取老年陽(yáng)虛水泛證PD患者 60例, 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以中藥湯劑真武湯加減治療，與對(duì)照組相比，治療組血肌酐、尿素氮明顯降低，心功能分級(jí)更低。劉茜等[28]闡述了周華教授的“分階段‘從腎治心’理論”，并總結(jié)了鹿角系列方治療心力衰竭的經(jīng)驗(yàn)，值得我們學(xué)習(xí)。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者在重組人腦利鈉肽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥穴位貼后，總Kt/V、殘腎Kt/V等指標(biāo)較治療前明顯升高，而NT-proBNP及明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分較治療前顯著降低[29]。利用中醫(yī)藥治療心衰病常以益氣溫陽(yáng)活血利水為原則，PD伴發(fā)心力衰竭患者在常規(guī)抗心力衰竭西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣溫陽(yáng)活血利水中藥治療效果顯著。

6 小結(jié)及展望

PD患者心力衰竭的發(fā)病率，死亡率和住院、再入院率均較高[30-31]?？赡芘c腎功能不全導(dǎo)致心臟充盈壓升高、液體潴留、RAAS過(guò)度活化和運(yùn)動(dòng)不耐受相關(guān)[32-33]。治療PD患者心力衰竭的藥物無(wú)論在治療機(jī)制、劑型、用藥安全等方面均各有特點(diǎn)，可有效緩解臨床癥狀、逆轉(zhuǎn)疾病的病理生理過(guò)程。同時(shí)也期待更多研究進(jìn)一步探索其他療效及協(xié)同用藥的最佳方案。最重要的是，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)，個(gè)體化用藥，以減少PD患者心力衰竭并發(fā)癥的出現(xiàn)，提高PD質(zhì)量、延緩生存時(shí)間。