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    抗膽堿能藥物對(duì)慢阻肺患者睡眠質(zhì)量的影響

    2022-11-24 20:23:29朱予津高維胡紅
    臨床肺科雜志 2022年7期
    關(guān)鍵詞:膽堿能噻托低氧

    朱予津 高維 胡紅

    慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)簡稱慢阻肺,目前全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率都在持續(xù)升高。2018年我國流行病學(xué)調(diào)查顯示我國約有1億患者[1]。COPD患者表現(xiàn)為持續(xù)、進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限,同時(shí)有害顆?;驓怏w導(dǎo)致患者氣道及肺部慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)而加速肺功能的降低和肺損傷。慢阻肺的局部炎癥可演變?yōu)槿硌装Y,導(dǎo)致患者夜間發(fā)病率和死亡率上升[2]。

    全球慢性阻塞性肺疾病倡議組織(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)指出,支氣管舒張劑是穩(wěn)定期COPD治療的一線用藥,常見支氣管舒張劑主要包括β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物。抗膽堿能藥物的治療效果,長效制劑優(yōu)于短效制劑、吸入制劑優(yōu)于口服給藥。以噻托溴銨粉吸入劑為例,其起效慢但作用時(shí)間超過24小時(shí),能降低患者急性加重及相關(guān)住院率、改善癥狀及健康狀況[3]。

    抗膽堿能藥物作用機(jī)制主要是與乙酰膽堿競爭氣道平滑肌細(xì)胞膜上M3受體,M3受體主要分布于大氣道的氣管平滑肌和腺體,抗膽堿能藥物可抵消乙酰膽堿引起的氣道收縮從而間接舒張氣道,同時(shí)可減少腺體的分泌。人在夜間副交感神經(jīng)興奮性升高,其神經(jīng)節(jié)釋放的乙酰膽堿,激活氣道平滑肌M3受體引起收縮氣道及腺體分泌增加[4-5]。近年,很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了抗膽堿能藥物能夠改善COPD患者的睡眠質(zhì)量,本文從三個(gè)方面對(duì)此進(jìn)行綜述。

    COPD患者睡眠障礙的臨床特點(diǎn)

    一、睡眠障礙是COPD患者最常見癥狀之一

    睡眠質(zhì)量是COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量的獨(dú)立預(yù)測因素,睡眠障礙提示慢阻肺患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良[6]。一項(xiàng)來自5個(gè)歐洲國家的真實(shí)世界研究顯示,約78%的COPD患者存在睡眠障礙,主要包括入睡及維持睡眠困難、頻繁覺醒和晨起疲憊感[7]。

    二、COPD患者睡眠障礙受多種因素的影響

    COPD患者睡眠障礙是失眠、低氧血癥、高碳酸血癥、炎癥、慢阻肺藥物、尼古丁使用等一種或多種生理因素導(dǎo)致結(jié)果,合并癥和原發(fā)性睡眠障礙也可導(dǎo)致COPD患者睡眠中斷[8-9]。一項(xiàng)多中心回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn),吸入性糖皮質(zhì)激素的使用、喘息、CAT及mMRC呼吸困難評(píng)分與睡眠質(zhì)量差呈正相關(guān),CAT評(píng)分是睡眠質(zhì)量差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.09,95 % CI, 1.04~1.14,P<0.001)。而且,睡眠質(zhì)量差的COPD患者咳痰更顯著[10]。慢阻肺-阻塞性呼吸睡眠暫停重疊綜合征(Chronic Obstructive Pulmonary Disease-Obstructive Sleep Apnea,COPD-OSA)是COPD常見的一種合并癥,其在COPD患者中患病率為2.9%~65.9%[11],其發(fā)病與COPD表型有關(guān),肺氣腫型及低BMI患者OSA比例低,而慢性支氣管炎型及較高BMI患者OSA比例高[12],夜間氧合和睡眠質(zhì)量更差,與心血管疾病增加、生活質(zhì)量下降、COPD頻繁加重以及醫(yī)療費(fèi)用增加有關(guān)[9],早期識(shí)別和干預(yù)可減少COPD急性加重患者再入院率和急診就診率[13]。

    三、COPD患者的睡眠障礙與夜間呼吸癥狀有關(guān)

    COPD患者中,失眠的比例較正常人顯著升高[14],夜間呼吸癥狀與睡眠欠佳相關(guān),39.1%夜間睡眠障礙患者有咳嗽、咳痰或打鼾等一種呼吸道癥狀,52.8%的人具有兩種以上癥狀[8];隨著病情進(jìn)展,COPD患者晨起和夜間癥狀更顯著,夜間癥狀可預(yù)測COPD患者更高的死亡率和急性加重率,且與晨起癥狀有一定相關(guān)性[15]。COPD患者夜間以咳嗽咳痰、喘息、呼吸困難為主。夜間呼吸困難的患病率隨COPD嚴(yán)重程度而增加,并與白天呼吸癥狀和心臟病合并癥相關(guān)[16]。夜間呼吸困難是COPD患者預(yù)后不良的重要預(yù)測指標(biāo)[17]。

    四、COPD患者普遍存在夜間低氧血癥

    低氧血癥可能是引起夜間呼吸困難和睡眠障礙的原因之一,即使白天氧飽和度在90%~95%的COPD患者,也有約70%的患者存在夜間低氧血癥[17]。夜間低氧血癥定義為夜間血氧飽和度<90 %的時(shí)間≥總睡眠時(shí)間的30% 或≥2小時(shí),夜間平均血氧飽和度<90 %。其危險(xiǎn)因素為:覺醒時(shí)SaO2≤93 %、FEV1<80%、肥胖、“紫腫型”等[18]。據(jù)統(tǒng)計(jì),16%~77%的COPD住院患者存在夜間減氧飽和度[19]。COPD患者夜間低氧可引起一系列并發(fā)癥。如肺動(dòng)脈高壓、紅細(xì)胞增多癥、系統(tǒng)性炎癥、骨骼肌功能障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙等[20]。

    總之,睡眠障礙在COPD患者中常見,是他們生活質(zhì)量的獨(dú)立影響因素;COPD患者睡眠障礙主要受夜間呼吸困難等癥狀和低氧血癥的影響;長期夜間低氧血癥可引起肺動(dòng)脈高壓等一系列并發(fā)癥因;COPD-OSA夜間氧合更差,應(yīng)注意篩查和及早干預(yù)。

    COPD患者睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

    COPD患者睡眠障礙分為睡眠質(zhì)量下降和睡眠相關(guān)呼吸障礙。睡眠質(zhì)量下降主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠效率下降、覺醒頻次增加等,COPD患者的咳嗽、咳痰、呼吸困難、藥物、合并癥等,均可影像睡眠質(zhì)量,本節(jié)主要討論睡眠相關(guān)呼吸障礙的發(fā)生機(jī)制,睡眠相關(guān)呼吸障礙主要包括OSA、睡眠相關(guān)低通氣、睡眠相關(guān)低氧血癥。

    一、OSA

    OSA是一種以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現(xiàn)的睡眠呼吸疾病。COPD-OSA患者在阻塞性呼吸事件發(fā)生后,往往不能恢復(fù)到正常的氧合基線水平,這類患者較單純 OSA 或COPD有更嚴(yán)重的與睡眠有關(guān)的低氧血癥,更易出現(xiàn)白天高碳酸血癥,更容易引起肺動(dòng)脈高壓以及發(fā)展成慢性肺源性心臟病。

    二、睡眠相關(guān)低通氣

    睡眠相關(guān)低通氣是指多種原因?qū)е滤逷aO2降低 PaCO2增高的疾病,正常人在睡眠期間可能出現(xiàn)低通氣,特別是 REM期,由于氣流阻塞、呼吸肌功能異常、對(duì)缺氧和高碳酸血癥的通氣反應(yīng)降低等因素,使慢阻肺患者睡眠期間中通氣下降更突出。正常人分鐘通氣在 NREM 睡眠期間下降約 16%,在 REM 睡眠期間下降 32%。睡眠時(shí),PaO2可以減少 3~10 mmHg,PaCO2可以升高2~8 mmHg。在正常人中氧飽和度只會(huì)略有下降,然而,COPD患者日間血樣飽和度常在93%以下,參照氧合血紅蛋白解離曲線的陡峭部分(描述了PaO2和氧飽和度之間的關(guān)系),輕微的氧分壓下降最終導(dǎo)致明顯的氧飽和度下降,因此日間血氧飽和度是預(yù)測夜間低氧血癥的重要因素之一[6]。由于臨床中持續(xù)監(jiān)測全夜睡眠期間的 PaCO2的數(shù)據(jù)有限,這部分機(jī)制仍在探索中。

    三、睡眠相關(guān)低氧血癥

    睡眠相關(guān)低氧血癥指由全身或神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的睡眠低氧,臨床上表現(xiàn)為無睡眠相關(guān)低通氣的SaO2下降,有以下機(jī)制:其一為體位因素,夜間患者多采用臥位,臥位時(shí)上氣道狹窄、小氣道閉塞及肺過度充氣均可加重;研究發(fā)現(xiàn),存在臥位呼氣流量受限(Expiratory Flow Limitation,EFL)的COPD患者,夜間呼吸困難較無EFL者更顯著,通過強(qiáng)制振蕩技術(shù)(Forced Oscillation Technique,F(xiàn)OT)和呼氣負(fù)壓(Negative Expiratory Pressure,NEP)方法篩查COPD患者是否存在EFL,可反映出姿勢性動(dòng)態(tài)肺過度充氣情況[21];其二為夜間神經(jīng)調(diào)控因素①睡眠時(shí)呼吸驅(qū)動(dòng)力下降、夜間迷走神經(jīng)興奮、氣道阻力增加及氣道分泌黏液增加,導(dǎo)致COPD患者睡眠時(shí)潮氣量、每分通氣量下降和功能殘氣量(Functional residual capacity , FRC)下降、肺過度充氣、橫膈變平、呼吸輔助肌的緊張度和活力下降、V/Q失調(diào)加重[15];②有學(xué)者認(rèn)為,COPD患者呼吸困難,可由吸氣神經(jīng)驅(qū)動(dòng)(Inspiratory Neural Drive,IND)的增加與呼吸系統(tǒng)機(jī)械反應(yīng)不足的失衡引起,這種現(xiàn)象稱為神經(jīng)機(jī)械分離[22];研究發(fā)現(xiàn)COPD患者夜間呼吸力學(xué)惡化,肺過度充氣,加劇神經(jīng)機(jī)械分離。夜間總氣道阻力、肺過度充氣、IND、食道和橫膈肌壓力波動(dòng)均明顯增加[23];③夜間大腦對(duì)低氧和高碳酸血癥的調(diào)節(jié)減弱,夜間主要由化學(xué)感受器和呼吸中樞參與呼吸調(diào)控,通過PaO2、PaCO2和 pH 水平間接影響呼吸節(jié)律的效能差[8]。以上因素均可導(dǎo)致患者夜間低氧血癥的發(fā)生。

    綜上,COPD患者睡眠障礙有多種因素參與,其中低氧血癥的發(fā)生機(jī)制包含迷走神經(jīng)張力升高、氣道分泌物增多、氣道阻力增加等,而抗膽堿能藥物能夠減慢心室率、舒張氣道、減少肺過度充氣、改善呼吸肌疲勞、降低呼吸肌做功失代償時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重的微覺醒和低氧血癥,從而對(duì)夜間氧合帶來積極幫助、改善其睡眠質(zhì)量。

    抗膽堿能藥物改善COPD患者睡眠質(zhì)量的證據(jù)

    COPD患者睡眠障礙的評(píng)估:含主觀評(píng)估和客觀評(píng)估。主觀評(píng)估包含非特異性評(píng)分量表(PSQI、ESS、STOP-Bang、SRSS等)和特異性評(píng)分量表(CASIS等);客觀評(píng)估包含夜間血氧和二氧化碳、多導(dǎo)睡眠圖(判定睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn))、肺功能指標(biāo)(動(dòng)態(tài)吸氣量IC等)、呼吸系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)檢測。

    一、抗膽堿能藥物作為藥物治療的基石可改善COPD患者夜間氧合、降低心率、改善肺功能。研究證實(shí),重度COPD患者吸入抗膽堿能藥物噻托溴銨(思力華?吸樂?18ug/日)4周后,REM和總睡眠時(shí)間內(nèi)SaO2%較安慰劑組均有明顯改善[24];另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比,噻托溴銨(思力華?吸樂?)治療4周顯著改善患者夜間最低SpO2%和SpO2%變化趨勢,降低心率。該研究納入僅夜間低氧的中-重度穩(wěn)定期COPD患者37例,評(píng)估每晚睡前單獨(dú)應(yīng)用噻托溴銨、福莫特羅對(duì)患者夜間氧合和肺功能的改善,并以安慰劑作為基礎(chǔ)對(duì)照,兩組患者每晚用藥后1h肺功能(FEV1和IC)均明顯改善;研究證實(shí),應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑,福莫特羅1h后患者最低SpO2%明顯下降,夜間心率增高,但抗膽堿能藥物噻托溴銨持續(xù)改善夜間SpO2%,患者最低SpO2%變化與FEV1和IC的改善呈正相關(guān),而與心率變化呈負(fù)相關(guān)[25]。

    二、抗膽堿能藥物顯著減少COPD患者夜醒次數(shù)及全天急救藥使用次數(shù)。一項(xiàng)對(duì)照、多中心、雙盲、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)分別納入中重度穩(wěn)定期COPD患者噻托溴銨(思力華?吸樂? 18ug/日)組,550例和安慰劑組371例,隨訪13周。評(píng)估患者晨起和夜間肺功能、由癥狀引起的夜醒和急救藥的使用次數(shù)以及生活質(zhì)量。結(jié)論顯示,噻托溴銨顯著減少COPD患者周平均夜醒次數(shù)(0.356±0.006vs0.421±0.007,P<0.001),早晨-夜間使用噻托溴銨較安慰劑組均明顯減少急救藥物使用頻次(2.6vs3.7/24h,P<0.001),無論晨起或夜間的PEF噻托溴銨組較安慰劑組均有明顯改善[26]。一項(xiàng)前瞻性研究納入了200位40歲以上輕-中度COPD患者(GOLD I~I(xiàn)I級(jí)),結(jié)論顯示抗膽堿能藥物噻托溴銨粉吸入劑(思力華-吸樂)與噻托溴銨軟霧劑(思力華-能倍樂)均可改善患者最低睡眠血氧飽和度和動(dòng)脈血氧飽和度<90%的睡眠時(shí)間。思力華-吸樂,可改善患者睡眠質(zhì)量,延長睡眠時(shí)間20分鐘,同時(shí)延長REM期并減少了覺醒次數(shù);思力華-能倍樂與基線對(duì)比,全面提高睡眠質(zhì)量,睡眠延長54分鐘,思力華-能倍樂在改善患者動(dòng)脈血氧飽和度<90%的睡眠時(shí)間方面優(yōu)于思力華-吸樂[27]。

    三、短效抗膽堿能藥物及其復(fù)方制劑可改善COPD患者睡眠。短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨可顯著改善COPD患者夜間氧合、延長REM睡眠時(shí)間,改善睡眠質(zhì)量。一項(xiàng)為期4周的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究納入了中-重度COPD患者。分別檢測了不同受試者的夜間SaO2、多導(dǎo)睡眠圖、主觀睡眠質(zhì)量評(píng)分(VAS)和肺功能,結(jié)果顯示異丙托溴銨可顯著改善COPD患者夜間氧合、睡眠前肺功能指標(biāo)(FVC和呼氣中期流速)、延長REM睡眠時(shí)間、改善睡眠質(zhì)量,而且患者夜間氧合越嚴(yán)重,治療后血氧分壓改善越明顯[28]。阿地溴銨改善COPD患者夜間氧飽和度的減低,延長REM睡眠時(shí)間[29];茚達(dá)特羅/格隆溴銨改善中重度COPD患者睡眠質(zhì)量,但未改善夜間氧合[30];阿地溴銨/福莫特羅可持續(xù)改善夜間動(dòng)態(tài)呼吸力學(xué)(呼吸肌負(fù)荷和呼吸做功)及吸氣神經(jīng)驅(qū)動(dòng)(IND),盡管晨起深吸氣量(IC)谷值沒變,但給藥后10~12小時(shí)IC曲線下面積值(AUC)有明顯改善[31]。

    綜上所述,睡眠障礙是COPD患者常見癥狀,影響患者生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。COPD患者受體位和晝夜神經(jīng)調(diào)控的影響,夜間氣道阻力增高、迷走神經(jīng)張力升高、氣道分泌物增多等??鼓憠A能藥物可抑制夜間膽堿能張力,改善動(dòng)態(tài)肺過度充氣和肺泡通氣,從而改善患者夜間氧合和睡眠質(zhì)量。臨床工作中,醫(yī)師有必要提高對(duì)COPD患者睡眠質(zhì)量的關(guān)注,同時(shí)研究中應(yīng)關(guān)注患者年齡、臨床表型及其他潛在的混雜因素的分型,還要關(guān)注藥物的作用機(jī)制及不良反應(yīng),為COPD患者睡眠質(zhì)量的改善作出努力。

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