功能性消化不良發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

韓壯，李襄，張勝華，徐敏，沈靜，欒云鵬，王華寧

1云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南昆明 650021；2西南林業(yè)大學(xué)綠色發(fā)展研究院/環(huán)境修復(fù)與健康研究院，云南昆明 650224

功能性消化不良（FD）是指具有上腹部飽脹感、上腹痛、早飽感等癥狀，但無(wú)法用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病所解釋的一組臨床癥候群。羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]根據(jù)其主癥的不同又將FD分為上腹痛綜合征（EPS）和餐后不適綜合征（PDS）兩個(gè)亞型。FD的發(fā)病率，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)及年齡、性別、社會(huì)環(huán)境等不同，存在較大的差異。其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)為5%～20%，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家為8%～12%，而在我國(guó)消化內(nèi)科門診中有高達(dá)50%的就診患者被確診為FD[2-3]。FD發(fā)病機(jī)制的研究主要圍繞胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙、內(nèi)臟高敏感、十二指腸微炎癥、幽門螺桿菌（HP）感染、精神心理因素、腦腸肽水平異常、腸道菌群失調(diào)等[3]?，F(xiàn)將圍繞上述7點(diǎn)，就FD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙

胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙歷來(lái)被認(rèn)為是導(dǎo)致FD發(fā)生的最重要的機(jī)制之一，主要包括消化間期移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）異常、胃容受性舒張功能受損和胃排空延遲。臨床上約50%的FD患者存在上述表現(xiàn)[4]，故改善胃腸動(dòng)力已成為治療FD的常規(guī)方案之一。

正常人在空腹?fàn)顟B(tài)下，胃和小腸自發(fā)出現(xiàn)的周期性、節(jié)律性的收縮波動(dòng)稱之為MMC，共分為四個(gè)時(shí)期，其中Ⅲ期以規(guī)則的高幅度收縮為特征，是最活躍的階段。MMC通過(guò)胃、小腸及膽道的協(xié)同運(yùn)動(dòng)，將腸內(nèi)容物運(yùn)送至消化道遠(yuǎn)端，并促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時(shí)還對(duì)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)具有抑制作用[4-5]。TACK等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在FD患者體內(nèi)MMC時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而其中Ⅲ期持續(xù)時(shí)間較正常對(duì)照組縮短，且收縮強(qiáng)度減弱。在此基礎(chǔ)上，CARBONE等[7]發(fā)現(xiàn)MMCⅢ期收縮強(qiáng)度減弱的FD患者，其饑餓感減弱，飽脹感增強(qiáng)，這解釋了部分FD患者為何常伴有食欲不振及體質(zhì)量減輕等癥狀。

胃容受性舒張指進(jìn)食過(guò)程中，食物通過(guò)刺激食管附近感受器，經(jīng)迷走神經(jīng)介導(dǎo)，使近端胃反射性擴(kuò)張，以容納食物。當(dāng)迷走神經(jīng)受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胃容受性舒張功能障礙，從而出現(xiàn)早飽、腹脹等癥。40%～50%的FD患者存在胃容受性舒張功能障礙[7]。為進(jìn)一步研究其與FD兩個(gè)亞型之間的關(guān)系，鄧?yán)騕8]采用恒壓器測(cè)壓法對(duì)15例PDS和15例EPS患者對(duì)比分析后，發(fā)現(xiàn)二者間的最小擴(kuò)張壓力、初始感覺(jué)壓力、最大耐受壓力等各項(xiàng)觀察指標(biāo)均無(wú)顯著差異，這表明胃容受性舒張功能受損或許是PDS和EPS共同存在的發(fā)病基礎(chǔ)。

食物經(jīng)胃竇進(jìn)入十二指腸的過(guò)程稱為胃排空，胃排空是遠(yuǎn)端胃的重要生理功能之一。調(diào)查顯示，約40%的FD患者存在不同程度的胃排空障礙，且當(dāng)胃排空延遲時(shí)，患者更易出現(xiàn)飽脹及嘔吐等癥。然而，也有學(xué)者注意到約5%的FD患者可能存在早期胃排空加速的情況，對(duì)這部分患者使用促胃腸動(dòng)力藥可能會(huì)加重其消化不良的癥狀[4，9]。

此外，眾多研究中還涉及胃電活動(dòng)異常、胃腸失協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、餐后胃內(nèi)食物分布異常及胃竇運(yùn)動(dòng)功能障礙在FD發(fā)生發(fā)展中的作用，但這些機(jī)制與FD癥狀之間是否存在相應(yīng)的關(guān)系還有待進(jìn)一步考證。

2 內(nèi)臟高敏感

內(nèi)臟高敏感是指患者胃腸道黏膜對(duì)各種刺激的敏感性增加，這是導(dǎo)致一系列消化不良癥狀，尤其是疼痛產(chǎn)生的重要原因。35%～50%的FD患者存在內(nèi)臟高敏感，且患者癥狀的嚴(yán)重程度與內(nèi)臟敏感性呈正比關(guān)系[10]。

VANDENBERGHE等[11]采用球囊擴(kuò)張法對(duì)受試者進(jìn)行內(nèi)臟敏感性試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照者相比，F(xiàn)D患者在較低壓力值下即可產(chǎn)生疼痛等不適反應(yīng)。STEFANO等[12]采用胃電子恒壓器評(píng)估110例受試者胃機(jī)械感覺(jué)功能，得到了相同的結(jié)果。二者均說(shuō)明FD患者對(duì)機(jī)械性刺激存在高敏感性。

化學(xué)性刺激也是內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生的主要原因之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，辣椒素可明顯降低大鼠的疼痛閾值[13]。HAMMER[14]將辣椒素膠囊分別給予FD患者及健康對(duì)照者口服，結(jié)果顯示，與對(duì)照者相比，F(xiàn)D患者更易出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心等癥狀。將鹽酸灌注FD患者十二指腸，誘導(dǎo)十二指腸酸化，以增強(qiáng)胃腸敏感性，可加重患者消化道癥狀，但這與十二指腸酸化是否存在直接關(guān)系還有待考證。由此可知，內(nèi)臟高敏感與FD患者癥狀的產(chǎn)生密切相關(guān)，去除刺激敏感性增強(qiáng)的因素可為FD的治療提供新的思路。

3 十二指腸微炎癥

近年來(lái)，大量研究表明十二指腸功能紊亂可能參與到FD的發(fā)病中，包含餐后十二指腸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)、十二指腸蠕動(dòng)障礙、十二指腸對(duì)酸或脂質(zhì)敏感性的改變、十二指腸黏膜屏障受損及十二指腸黏膜微炎癥等。其中，以十二指腸局部免疫激活，引起以嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）和肥大細(xì)胞（MC）活化為主的局部黏膜微炎癥，被認(rèn)為是FD發(fā)生的重要原因之一[15]。EOS脫顆粒所釋放的主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶等活性物質(zhì)可以刺激局部胃腸神經(jīng)，引起平滑肌收縮紊亂，使患者產(chǎn)生早飽感、腹痛、腹脹等一系列消化道癥狀。MC大量分布于胃腸道中，并與胃腸神經(jīng)關(guān)系密切，各種刺激因素激活MC后，其脫顆粒可釋放多種介質(zhì)，如5-羥色胺（5-HT）、血管活性腸肽（VIP）、類胰蛋白酶等，來(lái)影響胃腸道運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟感覺(jué)。嗜酸性粒細(xì)胞—肥大細(xì)胞—神經(jīng)之間的相互作用在FD的發(fā)病中起到重要作用[15-17]。

FD患者存在以EOS浸潤(rùn)為表現(xiàn)的十二指腸微炎癥，這一報(bào)告首次見于2007年TALLEY等[18]的研究中，研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，F(xiàn)D患者十二指腸球部和降部的EOS計(jì)數(shù)明顯升高，而其胃部EOS計(jì)數(shù)與對(duì)照組則無(wú)顯著差異。此外，研究者還利用免疫熒光染色法觀察活檢標(biāo)本中MBP的表達(dá)情況，證實(shí)了FD患者十二指腸黏膜內(nèi)存在EOS脫顆?，F(xiàn)象。此后，愈多的研究支持FD患者體內(nèi)十二指腸微炎癥的存在。

YUAN等[19]通過(guò)對(duì)48例FD患者和21例健康對(duì)照者十二指腸黏膜活檢并計(jì)數(shù)MC和脫顆粒MC，發(fā)現(xiàn)FD患者十二指腸黏膜內(nèi)MC和脫顆粒MC計(jì)數(shù)較健康對(duì)照者顯著增加，指出FD患者不僅存在EOS計(jì)數(shù)增高，還存在MC的增高。亦有研究表明，在FD患者十二指腸黏膜內(nèi)同時(shí)存在EOS和MC的雙重升高[20]。CIRILLO等[21]選取18例FD患者和20例胃鏡下無(wú)病變的非FD對(duì)照者，采用免疫熒光染色觀察其十二指腸活檢標(biāo)本中MBP和類胰蛋白酶的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)FD患者僅僅表現(xiàn)為這二者的升高，而其他如上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞計(jì)數(shù)等與對(duì)照者則無(wú)明顯差異。這些研究均提示了十二指腸局部EOS和MC的增高與FD相關(guān)聯(lián)。

4 HP感染

HP是一種革蘭陰性細(xì)菌，它廣泛存在于胃及十二指腸內(nèi)，大部分感染者無(wú)臨床癥狀。HP感染率在發(fā)達(dá)國(guó)家較低，約為34.7%，發(fā)展中國(guó)家約為50.8%[22]。我國(guó)屬HP感染高發(fā)國(guó)家，自然人群HP感染率約為55%[3]。HP可刺激患者胃泌素的釋放，使感染者胃酸分泌量高出健康對(duì)照者2.5～6.0倍。此外，HP感染后還可引起降鈣素、VIP、P物質(zhì)等胃腸激素水平升高，影響胃排空，從而產(chǎn)生胃腸道癥狀[22]。數(shù)據(jù)顯示，在FD患者中HP檢測(cè)陽(yáng)性率約為50%，且伴HP感染的FD患者更易出現(xiàn)早飽、惡心、嘔吐、體質(zhì)量減輕等癥[23]。

馬冰芬等[24]將72例伴HP感染的FD患者平均分為兩組，分別采用根除HP治療法與質(zhì)子泵抑制劑治療法進(jìn)行干預(yù)治療，結(jié)果顯示，使用根除HP治療組的FD患者，HP清除率可達(dá)91.67%，同時(shí)該組患者早飽及腹痛等癥得到明顯緩解，治療有效率可達(dá)80%，較質(zhì)子泵抑制劑治療組效果更佳。多數(shù)學(xué)者同樣證實(shí)了對(duì)伴HP感染的FD患者采用根除HP治療可得到更好的療效，并可加速其不適癥狀的緩解，有效控制病情的進(jìn)展[22-23]。此外，付偉等[25]對(duì)接受根除HP治療后的受試者進(jìn)行為期1年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)根除HP后的FD患者，其不適癥狀不僅得到明顯的改善，且復(fù)發(fā)率較質(zhì)子泵抑制劑治療組顯著降低。基于HP感染與FD癥狀之間的關(guān)聯(lián)，盡早對(duì)伴HP感染的FD患者行HP根除治療，能有效減輕患者臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率。

5 精神心理因素

隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)向“生理—心理—社會(huì)”模式的轉(zhuǎn)變，心理治療越來(lái)越受到臨床的重視，關(guān)于FD與精神心理因素的聯(lián)系也被大量證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，約有80%的FD患者伴有精神狀態(tài)異常，其中伴有焦慮癥狀者占33.2%，抑郁癥狀者占45.3%，兩癥狀共同存在者占25.6%，且12.4%的FD患者已因精神心理狀態(tài)嚴(yán)重影響其正常生活。另有學(xué)者深入研究了FD兩個(gè)亞型與精神心理因素之間的相互關(guān)系，指出EPS多以焦慮為主，PDS則多以抑郁為主[26-27]。

胃腸道由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）共同支配。腦—腸軸是CNS與ANS和ENS之間形成的雙向信息通道，它通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)及一些肽類物質(zhì)、細(xì)胞因子將大腦與胃腸道緊密聯(lián)系在一起[4]。當(dāng)患者長(zhǎng)期處于壓力、應(yīng)激或精神心理障礙時(shí)，會(huì)出現(xiàn)胃腸道收縮頻率和傳導(dǎo)速度的減慢，產(chǎn)生消化不良的癥狀。這或許是由于大腦邊緣系統(tǒng)與下丘腦之間的平衡被打破，通過(guò)腦—腸軸的雙向調(diào)節(jié)作用影響ANS與ENS，使迷走神經(jīng)張力和環(huán)形肌收縮力降低，繼而減弱胃腸運(yùn)動(dòng)[27]。

在一項(xiàng)關(guān)于FD心理治療的研究中，研究者將180例FD患者隨機(jī)均分為兩組，對(duì)照組予常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組予常規(guī)藥物合并4周心理疏導(dǎo)治療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療有效率可達(dá)90%，而對(duì)照組則為68.9%，這說(shuō)明在常規(guī)抗FD治療的基礎(chǔ)上合并心理治療可有效提高療效[28]。馮晨晨等[29]將抗焦慮、抑郁的組合劑黛力新聯(lián)合常規(guī)藥物用于FD患者的治療，發(fā)現(xiàn)較僅使用常規(guī)藥物治療的患者，黛力新聯(lián)合常規(guī)藥物治療效果更佳，且患者滿意度更高。通過(guò)改善或糾正FD患者異常心理狀態(tài)，對(duì)FD的治療具有積極作用，因此也逐漸成為治療的重要手段。

6 腦腸肽水平異常

腦腸肽是雙重分布于胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的肽類物質(zhì)，包括胃腸激素、胃腸神經(jīng)肽、神經(jīng)肽3類。多項(xiàng)研究證實(shí)，腦腸肽通過(guò)影響胃腸動(dòng)力及內(nèi)臟敏感性，來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和激素分泌功能[5]。目前研究已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽多達(dá)60余種，與FD相關(guān)的就有10余種。腦腸肽與FD的關(guān)系已逐漸成為研究的熱點(diǎn)，其中又以胃動(dòng)素（MTL）、胃泌素（GAS）、膽囊收縮素（CCK）、促生長(zhǎng)素（Ghrelin）、瘦素（Leptin）等被研究的較多。

MTL由Mo細(xì)胞所分泌，并廣泛分布于小腸內(nèi)，通過(guò)參與MMCⅢ期收縮，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，加速胃排空。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在胃排空延遲的FD模型大鼠中，血漿MTL含量較正常對(duì)照組大鼠低，當(dāng)升高血漿MTL水平后可明顯增加FD模型大鼠胃腸動(dòng)力[30]。相似的結(jié)果同樣在人體內(nèi)被證實(shí)，F(xiàn)D患者血漿MTL水平遠(yuǎn)低于健康人群[31]。MTL水平降低主要影響FD患者餐后胃松弛能力，使患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化不良的癥狀[30]。

GAS主要由胃竇及十二指腸黏膜內(nèi)的G細(xì)胞所釋放，可以刺激胃酸及胃蛋白酶原分泌，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，較健康人群相比，F(xiàn)D患者血漿GAS水平明顯升高，且存在胃排空障礙的FD患者，其餐后血漿GAS水平更高[32]。

CCK是一種飽腹激素，它主要于進(jìn)食脂質(zhì)、蛋白質(zhì)類食物后刺激小腸Ⅰ型細(xì)胞及神經(jīng)元所分泌，能抑制攝食、促進(jìn)膽囊收縮、延緩胃排空、誘發(fā)飽脹等。FD患者空腹血漿CCK水平遠(yuǎn)高于健康人群。CCK水平的升高可刺激FD患者胃腸道黏膜敏感性增加，誘導(dǎo)患者產(chǎn)生惡心、嘔吐、飽腹感等癥狀[30-31]。

Ghrelin是目前發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)激素促分泌素受體唯一的內(nèi)源性配體，具有刺激生長(zhǎng)激素分泌、調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)能量代謝等作用。Ghrelin存在?；腿ヵ；瘍煞N形式，?；疓hrelin在調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)和胃酸分泌中起重要作用，其能加速小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，縮短小腸MMC周期，促使MMCⅢ期提前出現(xiàn)，使胃和十二指腸運(yùn)動(dòng)加快[33]。目前主要認(rèn)為，酰基化Ghrelin與FD的關(guān)系較為密切，而去?；疓hrelin與FD的相關(guān)性尚不明確。研究顯示，F(xiàn)D患者體內(nèi)?；疓hrelin水平明顯低于健康對(duì)照組，這可能影響患者胃腸動(dòng)力，促使患者出現(xiàn)消化不良的癥狀[33-34]。此外，通過(guò)調(diào)控?；疓hrelin的水平，可以使受試者出現(xiàn)明顯的饑餓感[34]。

Leptin是近年被研究證實(shí)與FD相關(guān)的一種腦腸肽，由下丘腦和胃黏膜的主細(xì)胞分泌，通過(guò)與其他腦腸肽彼此間的相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體攝食行為及形成飽腹感?？崭?fàn)顟B(tài)下，正常人體內(nèi)Leptin水平很低，當(dāng)進(jìn)食后會(huì)出現(xiàn)Leptin迅速升高的現(xiàn)象，這表明Leptin是參與消化期胃腸運(yùn)動(dòng)的激素之一[35]。陳瑩等[36]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者在進(jìn)食后均出現(xiàn)Leptin水平下降及胃動(dòng)力減弱的現(xiàn)象，且PDS比EPS下降更為明顯。因此，對(duì)Leptin的檢測(cè)或許能為FD的臨床分型提供參考。

7 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群與人體相互依存，它們的數(shù)量和種類維持在相對(duì)平衡的狀態(tài)。腸道菌群失調(diào)可通過(guò)改變胃腸運(yùn)動(dòng)、影響腦—腸軸或誘導(dǎo)胃腸黏膜炎癥等，引發(fā)機(jī)體功能紊亂和疾病的產(chǎn)生。FD患者的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)在腸道菌群種類的變化及小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)兩個(gè)方面[37]。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FD患者胃腸運(yùn)動(dòng)異常，會(huì)導(dǎo)致患者小腸細(xì)菌向胃反流，同時(shí)胃排空延遲使小腸細(xì)菌長(zhǎng)時(shí)間停留于胃中，引起胃內(nèi)菌群失調(diào)。在服用腸道益生菌，如含有乳酸桿菌的酸奶后，能恢復(fù)胃液菌群的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)胃排空，在一定程度上改善FD患者的不適癥狀[5]。通過(guò)對(duì)比FD患者與健康人群胃液、十二指腸腸液及黏膜組織等標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜上的鏈球菌數(shù)量較多，且黏膜上觀察到了健康人群所沒(méi)有的棒狀桿菌和肉桿菌[38]。普氏菌與FD的癥狀，尤其是疼痛的產(chǎn)生有關(guān)，在FD患者體內(nèi)不僅存在高于常人數(shù)量的普氏菌，且菌群數(shù)量與FD患者癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[38]。

COSTA等[39]采用乳果糖氫呼氣試驗(yàn)對(duì)比檢測(cè)FD患者與健康人群小腸細(xì)菌數(shù)量，結(jié)果顯示，F(xiàn)D患者小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)發(fā)生的概率遠(yuǎn)大于健康人群，且經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑治療后的FD患者，發(fā)生小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的概率更大。另有研究指出，F(xiàn)D合并HP感染的患者經(jīng)抗生素治療后，其臨床癥狀的改善不僅與抗HP有關(guān)，且與腸道內(nèi)其他細(xì)菌存在一定的關(guān)系[22]。

此外，腸道菌群或其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)患者胃腸免疫激活，釋放MBP、5-HT等炎癥因子，使患者胃腸黏膜處于微炎癥狀態(tài)，促使消化道癥狀的產(chǎn)生[24]。近幾年的研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過(guò)腦—腸軸影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放，以及下丘腦垂體腎上腺軸的發(fā)育，影響CNS生理功能，使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良精神狀態(tài)，從而加重患者FD癥狀[4]。KELLY等[40]將嚴(yán)重抑郁患者的糞便移植到無(wú)菌大鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生快感缺乏和焦慮樣行為等一系列抑郁表現(xiàn)。

雖然上述試驗(yàn)均提示腸道菌群種類或數(shù)量改變與FD之間的相關(guān)性，但其研究領(lǐng)域還處于探索階段，研究基礎(chǔ)及樣本數(shù)據(jù)相對(duì)較少，因此，更大樣本量的研究，對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有長(zhǎng)遠(yuǎn)意義。

綜上所述，引起FD的因素多種多樣，從而造就了FD病因及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，但各種機(jī)制之間并不是獨(dú)立的，可能存在相互交織的現(xiàn)象。相信隨著對(duì)FD研究的深入，勢(shì)必會(huì)給防治FD提供更多的治療選擇。