超聲心動圖評估腫瘤放化療相關心臟毒性的應用進展

徐風微 魏敏潔 任建麗

蒽環(huán)類藥物在人體代謝過程中產生的氧自由基可能對心肌細胞的細胞質、線粒體、內質網等造成損傷，導致急性、慢性或遲發(fā)性的心臟毒性作用，且這種毒性反應大多呈與劑量相關的不可逆過程。當蒽環(huán)類藥物累計劑量達到400 mg/m2、550 mg/m2、700 mg/m2時，心臟毒性的發(fā)生風險分別為3%～5%、7%～26%、18%～48%［1］。而在胸部腫瘤放射治療過程中，心臟難免會受到輻射，導致患者出現(xiàn)心肌功能障礙、心力衰竭、冠狀動脈疾病、瓣膜病、心律失常、心包疾病、血栓栓塞、自主神經功能障礙［2］。放化療相關心臟毒性會降低腫瘤患者的預期生存率及生存質量，特別是放化療聯(lián)合運用時會增加心臟毒性的風險［3］。因此，評估腫瘤患者，尤其是行胸部放療患者的放化療相關心臟毒性已獲得心臟病學和腫瘤學領域專家的共同關注。目前常用的放化療相關心臟毒性檢測方法有心電圖、心肌酶譜、心臟MRI、超聲心動圖、心臟CT 等。超聲心動圖具有無創(chuàng)、可重復、方便快捷等優(yōu)點，已成為臨床檢測放化療相關心臟毒性的首選影像學方法。本文就超聲心動圖評估腫瘤放化療相關心臟毒性的應用進展進行綜述。

一、常規(guī)超聲心動圖評估腫瘤放化療相關心臟毒性

放化療相關心臟毒性常表現(xiàn)為心功能障礙，多以左室收縮功能下降為主要表現(xiàn)，根據美國超聲心動圖學會（American Society of Echocardiography，ASE）和歐洲心血管影像協(xié)會（European Association of Cardiovascular Imaging，EACI）聯(lián)合推薦，左室射血分數(shù)（LVEF）降低＜10%或LVEF＜53%可作為常規(guī)超聲心動圖檢測放化療相關心臟毒性的重要指標［4-5］。Aznar等［6］研究發(fā)現(xiàn)，白血病患兒治療后10年，縮短分數(shù)（FS）從38.16%下降至32.00%，LVEF 從69.08%下降至60.79%，且治療后第1年較治療結束時下降更明顯，F(xiàn)S 和LVEF 分別下降10.3%和8.96%，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。Wu 等［7］發(fā)現(xiàn)，18%的乳腺癌放療患者LVEF 較基線下降超過20%；與未接受放療的患者比較，放療患者發(fā)生心律失常的比例更高，部分患者還出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭等癥狀。說明常規(guī)超聲心動圖評估腫瘤治療相關心臟毒性有一定價值。但LVEF對放化療中早期心臟毒性的評估不夠敏感。一項關于同步放化療對乳腺癌患者心臟毒性作用的研究［8］發(fā)現(xiàn)，早期隨訪顯示72.8%的患者表現(xiàn)出放射性皮炎、放射性食管炎等毒性表現(xiàn)，但僅9.0%的患者出現(xiàn)LVEF 下降。李驥和郭海健［9］使用Simpson 雙平面法測量乳腺癌術后患者行蒽環(huán)類藥物治療過程中LVEF的變化情況，隨訪1年時心臟毒性組與無心臟毒性組LVEF 分別為（59.85±5.15）%和（61.54±6.07）%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。原因可能是LVEF 測量的固有誤差、患者心臟前后負荷變化及心臟毒性早期心肌細胞受損未超出心臟收縮的代償能力，故LVEF未出現(xiàn)明顯下降。

二、組織多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）評估腫瘤放化療相關心臟毒性

相較于常規(guī)超聲心動圖，TDI不受心臟幾何形態(tài)、心率等影響，可用于評估心肌灌注情況、心肌組織活性、心肌組織運動、心肌收縮/舒張功能等。黃美英等［10］比較30例乳腺癌患者化療前后情況，發(fā)現(xiàn)化療后二尖瓣環(huán)收縮期峰值速度（Sm）、舒張早期峰值速度（Em）、Em/舒張晚期峰值速度（Am）均較化療前下降，Am、左室舒張早期最大血流速度（E）/Em 均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），表明TDI 是監(jiān)測化療后心功能變化的有效手段。此外，有學者［11］發(fā)現(xiàn)，腫瘤伴高血壓左室肥厚患者Tei 指數(shù)在評估其心臟毒性方面具有更早的時效性和敏感性［12］。但TDI 在臨床應用中可能受超聲入射角度、心臟轉動、擺動及呼吸運動的影響等。

三、二維或三維斑點追蹤（2-dimensional/3-dimensional speckle tracking imaging，2D/3D-STI）技術評估腫瘤放化療相關心臟毒性

在腫瘤放化相關心臟毒性中，心肌應變早于LVEF的變化，根據ASE 和EACI 推薦，整體縱向應變（GLS）較基線下降超過15%提示可能已經出現(xiàn)早期心臟損傷，低于8%則無意義［13］。Walker 等［14］對79 例接受單純放射治療的乳腺癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)治療前后患者LVEF與基線比較無明顯變化，而左乳癌患者2D-GLS 較治療前平均下降了6%，其中31 例患者2D-GLS下降超過10%；其后續(xù)研究［15］對左室16 節(jié)段心肌應變進行分層分段分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者放療6 周后，LVEF 處于正常范圍，但心內膜、心肌層、心外膜三層結構的2D-GLS 均較放療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P=0.02），且左冠狀動脈區(qū)域和心尖區(qū)域（暴露于射線下的最多區(qū)域）的心內膜GLS 降低最明顯，表明放射治療導致的心肌應變變化具有特異性，且該變化與心壁接受的輻射量相關。?etin 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物治療后，兒童癌癥幸存者縱向、徑向前間隔和徑向前部應變均較化療前減低（均P＜0.05），與健康對照組比較，GLS 和整體徑向應變均降低（均P＜0.05）；兩組LVEF和FS比較差異均無統(tǒng)計學意義。但Slieker 等［17］研究結果顯示，僅7.7%的兒童癌癥幸存者出現(xiàn)整體收縮功能和GLS 輕度降低，92.3%的兒童癌癥幸存者GLS 在正常范圍內，表明個體化GLS 測量在識別有心功能障礙風險的兒童癌癥幸存者方面價值有限，GLS 在兒童癌癥幸存者長期隨訪中的作用仍有待進一步探討。

3D-STI 避免了2D-STI 跨平面追蹤缺失的不足，可更準確地反映心臟整體和節(jié)段功能。曹曉燕等［18］對200 例非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，NSCLC 組患者化療6 個周期后整體面積應變（GAS）、GLS 的絕對值、LVEF、三尖瓣環(huán)收縮期峰值位移（TAPSE）、右室面積應變率（FAC）均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。表明3D-STI 可客觀反映NSCLC 患者化療后的心臟損傷情況。Alam 等［19］對55 例接受多柔比星治療的乳腺癌患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)與治療前比較，治療后常規(guī)超聲心動圖測得的LVEF 無明顯變化，2D-STI測得的GLS 顯著降低（P＜0.001），3D-STI 測得的LVEF、GLS 均發(fā)生顯著變化（均P＜0.05）。卜智斌等［20］隨訪了32 例左乳腺癌保乳術后行輔助放療的患者，發(fā)現(xiàn)治療前后常規(guī)超聲心動圖測得的LVEF 和FS 仍處于正常范圍，差異無統(tǒng)計學意義，而3DSTI測得的GLS、GAS、整體徑向應變、整體圓周應變均發(fā)生顯著變化，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。表明斑點追蹤技術較常規(guī)超聲心動圖能提供更多心功能亞臨床改變的信息，但其仍依賴于良好的聲學窗口、較好的圖像質量及患者的呼吸配合；另外，由于各廠家儀器參數(shù)設置的差異，建議在患者隨訪過程中使用同一款機器，以達到更高的可重復性。

四、實時三維超聲心動圖（real-time three-dimensional echocardicgraphy，RT-3DE）評估腫瘤放化療相關心臟毒性

RT-3DE 可實時采集和同步顯示心臟的立體圖像，無需將左室形狀假設為某種規(guī)則的幾何圖像，有助于更全面地了解結構性心臟病。Bouwer等［21］研究發(fā)現(xiàn)，33%的乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療期間出現(xiàn)了心臟毒性反應，其中98%的患者RT-3DE 測得的LVEF 降低超過10%，而在整個治療期間，有36%的患者RT-3DE測得的LVEF低于45%。陳佳慧等［22］比較了20例彌漫大B 細胞淋巴瘤患者（病例組）與對照組左室收縮不同步指數(shù)，發(fā)現(xiàn)病例組左室16、12、6 節(jié)段從QRS 波開始到左室收縮期最小容積時間的標準差及Tmsv 的最大差值均大于對照組（均P＜0.01），提示蒽環(huán)類藥物對心臟毒性的作用主要體現(xiàn)在室壁運動失同步方面。牛琳等［23］研究發(fā)現(xiàn)，60例接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者左房收縮末期容積、左房舒張末容積及P 波開始前左房主動收縮期容積與化療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；且左房收縮末期容積、P波開始前左房主動收縮期容積與阿霉素劑量均呈正相關（r=0.423、0.288，均P＜0.05）。表明RT-3DE 在腫瘤放化療相關心臟毒性的評估中有一定價值。與二維超聲心動圖相比，RT-3DE 具有更好的觀察者內和觀察者間變異性及測試-再測試變異性，可以更準確地評估左室容積和LVEF，與金標準心臟MRI檢查結果的一致性更好［24］。但由于LVEF 僅反映心臟搏出量的百分比，不能準確反映心肌功能是否發(fā)生障礙，或LVEF受心率變化及交感活性的影響等，RT-3DE預測放化療相關心臟毒性的價值仍需進一步驗證。

五、總結及展望

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，惡性腫瘤患者的生存時間得以延長，但由于患者接受放化療劑量的增加，心臟細胞受損的風險和程度均會增加，這種心臟毒性對惡性腫瘤患者的預后及生存質量的負性作用也愈發(fā)凸顯出來。因此，放化療相關心臟毒性的早期診斷和治療、患者的預后評估等均是臨床應關注的問題。LVEF 是常規(guī)超聲心動圖檢查中最常用的指標，斑點追蹤技術、RT-3DE 等新興技術在評估腫瘤放化療患者早期心臟損傷方面也有一定價值，今后的研究應將常規(guī)方法與新興技術相結合，以期為臨床提供更可靠的依據。