白癜風(fēng)與自身免疫性共病的研究進(jìn)展*

王禹毅，王小琴 綜述，刁慶春，林 茂，賈瑞玲審校

(重慶市中醫(yī)院皮膚科/中西醫(yī)結(jié)合診治皮膚病重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市皮膚病學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心 400021)

白癜風(fēng)是一種色素脫失性皮膚疾病，臨床特征為皮膚、黏膜出現(xiàn)白色斑片及毛發(fā)變白，全世界的發(fā)病率為0.5%～2.0%，無明顯性別差異[1]。白癜風(fēng)發(fā)病高峰在10～30歲，但可見于任何年齡[2]。白癜風(fēng)雖然不危及生命，但其明顯的外表改變(尤其對于深色皮膚人群)和慢性病程往往會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的自卑心理[3]；患者甚至?xí)馐芷缫暫臀耆鑋4]。因此，臨床醫(yī)生不能將白癜風(fēng)僅僅當(dāng)作“美容問題”。白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及的學(xué)說包括自身免疫、遺傳、神經(jīng)、氧化應(yīng)激及黑素細(xì)胞自毀等[5]。自身免疫學(xué)說是目前最被廣泛接受的白癜風(fēng)病因假說，特別是非節(jié)段型白癜風(fēng)[6]。多個(gè)流行病學(xué)研究和病例對照研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)與多種自身免疫性疾病有關(guān)，且這些自身免疫性共病因年齡、性別和種族而異[7]。了解和掌握白癜風(fēng)與自身免疫性共病的關(guān)系，不僅有助于理解白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，而且有益于臨床醫(yī)生針對白癜風(fēng)患者的早期篩查、預(yù)防和治療。

1 白癜風(fēng)自身免疫性共病的流行病學(xué)特征

白癜風(fēng)自身免疫性共病患病率在不同種族間存在差異，整體而言，白種人群合并自身免疫性共病的患病率較高，黃種人群次之，而黑種人群較低[7]。歐洲的研究顯示，自身免疫性共病的患病率為15.4%～41.5%[8-9]，北美的研究顯示，自身免疫性共病患病率為19%～30%[10-12]。而土耳其研究報(bào)道白癜風(fēng)自身免疫性共病患病率高達(dá)55%，該項(xiàng)研究的作者認(rèn)為土耳其近親結(jié)婚的發(fā)生率較高可以部分解釋其原因[13]。在亞洲國家和地區(qū)中，日本的患病率為20.3%[14]，而中國臺灣為14.4%[15]。在非洲國家貝林開展的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，僅有2.8%的患者有自身免疫性共病[4]。

自身免疫性共病的類型似乎也存在種族差異。在美國進(jìn)行的一項(xiàng)研究按照種族對自身免疫性共病進(jìn)行了分層分析，發(fā)現(xiàn)白種人和西班牙裔/拉丁裔患者中最常見的自身免疫性共病是甲狀腺疾病，亞裔美國患者常合并銀屑病，而非裔美國患者最常見的共病是紅斑狼瘡[12]。

白癜風(fēng)自身免疫性共病在不同性別和年齡患者中也存在差異。有研究表明，女性白癜風(fēng)患者更易患甲狀腺疾病、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和干燥綜合征，而男性患者更易患銀屑??；年輕白癜風(fēng)患者更易合并肌無力，而干燥綜合征和紅斑狼瘡在老年白癜風(fēng)患者中更為常見[12]。另外，白癜風(fēng)患者年齡越大、發(fā)病年齡越晚、白癜風(fēng)持續(xù)時(shí)間越長，發(fā)生自身免疫性共病的概率越大[15]。

2 白癜風(fēng)與自身免疫性共病的共同發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)患者同時(shí)伴有其他自身免疫性疾病與其共同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[7]。對于泛發(fā)性白癜風(fēng)，普遍認(rèn)為黑色素細(xì)胞是由自身免疫機(jī)制破壞的。大多數(shù)白癜風(fēng)患者，病變邊緣可見浸潤性淋巴細(xì)胞[16]。部分白癜風(fēng)患者可檢測到高頻率的循環(huán)黑素細(xì)胞特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，一項(xiàng)比較黑素瘤和白癜風(fēng)中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對黑素細(xì)胞抗原的反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，參與白癜風(fēng)的黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞具有更高的親和力[17]。此外，全基因組相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)與斑禿等其他自身免疫性疾病具有共享的遺傳易感位點(diǎn)，也驗(yàn)證了白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病的相關(guān)性[18]。基因PTPN22、CTLA42、LPP、CCR6、IL2RA、LRP1、UBASH3A、XPB1、C1QTNF6、FOXP3在白癜風(fēng)和許多其他自身免疫性疾病中均被檢測到[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者對免疫抑制治療有一定程度的反應(yīng)，且白癜風(fēng)累及眼睛和內(nèi)耳可進(jìn)一步支持自身免疫病因[7]。

3 白癜風(fēng)自身免疫性共病的種類

目前研究發(fā)現(xiàn)，在白癜風(fēng)各種自身免疫性共病中，甲狀腺疾病最為常見，其他共病包括斑禿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、干燥綜合征、嚴(yán)重貧血、Addison病、皮肌炎和硬皮病等[7]。

3.1 甲狀腺疾病

從1941年第1篇文獻(xiàn)報(bào)道以來，已有多個(gè)研究證實(shí)了白癜風(fēng)和甲狀腺疾病存在相關(guān)性[7]。2012年一項(xiàng)納入48個(gè)研究的系統(tǒng)評價(jià)對白癜風(fēng)患者甲狀腺共病患病率進(jìn)行了匯總meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者中甲狀腺疾病、自身免疫性甲狀腺疾病和存在甲狀腺特異性自身抗體的平均患病率分別為15.1%、14.3%和20.8%；與健康人相比，白癜風(fēng)患者發(fā)生甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)平均提高了1.9倍(95%CI:1.22～2.93)，發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)平均提高了2.5倍(95%CI:1.49～4.25)，甲狀腺抗體升高的風(fēng)險(xiǎn)平均提高5倍以上(95%CI:3.35～8.19)[19]。

3.1.1地域分布特征

由于各個(gè)國家人群碘攝入量存在差異，可能會(huì)影響甲狀腺疾病的流行。白種人群國家白癜風(fēng)患者合并甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，如意大利(37%)[8]、美國(11.8%)[12]、土耳其(31%)[13]、法國(20.9%)[20]、加拿大(12%)[21]、荷蘭(6.2%)[22]、印度(20%)[23]、澳大利亞(21%)[24]、克羅地亞(14.7%)[25]、巴西(32.8%)[26]。黃種人群國家相對風(fēng)險(xiǎn)較低，如日本(12%)[14]、韓國(1.6%)[27]、中國(2.4%)[28]。

3.1.2年齡分布特征

成人白癜風(fēng)患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的中位患病率是18.6%，是兒童患病率的3倍(6.9%)，表明白癜風(fēng)患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而增加[19]。這與自身免疫性疾病發(fā)病率隨著年齡的增加而增加的認(rèn)知一致。但與健康人相比(4.3%)，兒童白癜風(fēng)患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍較高[19]。

3.1.3分型分布特征

與節(jié)段型白癜風(fēng)相比，非節(jié)段型白癜風(fēng)患者有更高的自身免疫性甲狀腺疾病患病率，這與節(jié)段型白癜風(fēng)(自身免疫學(xué)說)與非節(jié)段型白癜風(fēng)(神經(jīng)學(xué)說)的發(fā)病機(jī)制差異有關(guān)[7]。一項(xiàng)針對非節(jié)段型白癜風(fēng)患者的研究發(fā)現(xiàn)，女性自身免疫性甲狀腺疾病患病率比男性更高，這可能和雌激素分泌水平有關(guān)，雌激素對自身免疫的刺激作用導(dǎo)致女性比男性更容易患有自身免疫性疾病[11]。

3.2 斑禿

斑禿是一種免疫介導(dǎo)的脫發(fā)疾病，其患病率在全世界為0.1%～0.3%，我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，斑禿患病率為0.27%。在中國[28]、美國[9]、日本[14]和意大利[8]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者同時(shí)伴發(fā)斑禿的患病率分別為0.89%、3.8%、5.3%和0.6%，明顯高于一般人群。白癜風(fēng)和斑禿都是自身免疫性疾病，兩種疾病在先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)水平上有相似之處。增加的活性氧種類和高細(xì)胞應(yīng)激水平被認(rèn)為是先天免疫系統(tǒng)在這兩種疾病中的起始觸發(fā)器。白癜風(fēng)和斑禿小鼠模型的機(jī)制研究提示，γ干擾素(interferon-γ,IFNγ)驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)，包括IFNγ、IFNγ誘導(dǎo)的趨化因子和細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞是疾病發(fā)病的主要驅(qū)動(dòng)因子[29]。這些研究為臨床治療這兩種疾病提供了可能的思路。

3.3 糖尿病

有1%～7%的白癜風(fēng)患者患有糖尿病，這一患病率明顯高于0.674%的總體人群糖尿病患病率[25]。促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α，與代謝綜合征中胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，導(dǎo)致彌漫性亞臨床炎癥的存在。與胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的IL-6、IL-1和TNF-α也是白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的細(xì)胞因子，這可能加強(qiáng)了這兩種疾病之間的聯(lián)系[30]。ZHANG等[28]在一項(xiàng)對6 516例白癜風(fēng)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，家族性白癜風(fēng)患者中糖尿病發(fā)生率為3.3%，明顯高于其人群。GOPAL等[23]研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)的嚴(yán)重程度與糖尿病之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯相關(guān)性，泛發(fā)性白癜風(fēng)患者的糖尿病患病率高于局限性白癜風(fēng)患者。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)伴發(fā)糖尿病見于非節(jié)段型白癜風(fēng)患者，未觀察到節(jié)段型白癜風(fēng)患者伴發(fā)糖尿病。

3.4 紅斑狼瘡

紅斑狼瘡在普通人群的患病率地域差異較大，不同國家的患病率在0～0.2%，我國患病率為0.03%～0.07%。美國[11]、意大利[8]和中國臺灣[15]的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)發(fā)生紅斑狼瘡的患病率分別為0.30%、0.60%和0.28%，明顯高于一般人群。美國的研究按照種族(黑人、白人、其他)進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)黑人白癜風(fēng)患者伴發(fā)紅斑狼瘡最多[11]。中國臺灣的研究分層分析發(fā)現(xiàn)，紅斑狼瘡在女性和老年患者中最常見[15]。

3.5 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

中國[28]和美國[11-12]的研究都顯示，白癜風(fēng)患者伴發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)增高。美國的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患病率分別為2.90%、3.80%，而中國研究報(bào)道的患病率為2.20%，都明顯高于健康人群(0.34%)。分層分析發(fā)現(xiàn)，非裔美國人患病率高于其他種族美國人[12]。ZHANG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者的一級家屬的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患病率明顯增加(0.59%)。

3.6 干燥綜合征

干燥綜合征是一種以干燥性角結(jié)膜炎,慢性唾液腺炎為主要特征,伴有膠原疾病的自身免疫性疾病。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)與干燥綜合征存在相關(guān)性，如美國一項(xiàng)研究根據(jù)過去十年的回顧性數(shù)據(jù)預(yù)測，每10萬白癜風(fēng)患者，伴發(fā)干燥綜合征的患者為182例，而一般人群只有14例，風(fēng)險(xiǎn)增加了13倍，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[12]。在中國臺灣進(jìn)行的研究顯示，白癜風(fēng)伴有干燥綜合征的患病率為0.59%，高于一般人群的0.36%。CHEN等[15]分層分析顯示，年齡越大，白癜風(fēng)伴發(fā)干燥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)越大；與健康人群相比，20～39、40～59、60～79各年齡段白癜風(fēng)患者患干燥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)分別提高了1.2、1.34、3.74倍。

3.7 炎癥性腸病

炎癥性腸病為累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，已知腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)所導(dǎo)致的炎性反應(yīng)在炎癥性腸病發(fā)病中起重要作用。美國的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)和炎癥性腸病存在明顯相關(guān)性，患病率分別為2.3%和0.7%，高于健康人群患病率(0.37%)[11-12]。在一項(xiàng)對2 624例白癜風(fēng)患者及其一級親屬的調(diào)查中，先證者中炎癥性腸病的患病率(0.67%)增加，但一級親屬中并未發(fā)現(xiàn)這種趨勢[31]。

4 總結(jié)與展望

之前臨床醫(yī)生傾向于把白癜風(fēng)當(dāng)作一種單純的色素脫失性皮膚病，而越來越多的證據(jù)表明，在白癜風(fēng)患者群體中，伴發(fā)甲狀腺疾病、斑禿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、干燥綜合征等自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[7]。白癜風(fēng)與自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián)性，與共同遺傳背景和自身免疫病因有很大關(guān)系[7]。甲狀腺疾病、紅斑狼瘡等自身免疫性共病的患病率似乎和種族、性別、年齡和白癜風(fēng)的分型等有關(guān)系。臨床醫(yī)生需要注意白癜風(fēng)與自身免疫性共病之間的相互作用，如患有共病是否會(huì)加重白癜風(fēng)的病情、共病是否影響會(huì)白癜風(fēng)治療措施的療效、治療共病是否有助于改善白癜風(fēng)病情等仍需進(jìn)一步研究。因此，臨床醫(yī)生有必要加強(qiáng)對白癜風(fēng)及其共病認(rèn)識，以改善白癜風(fēng)患者的疾病負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量。