腸道菌群與高血壓的機制探討及相關(guān)治療*

魏 康，姜寧寧，申意偉 綜述，康國彬△ 審校

(1.河北省中醫(yī)院心血管科，石家莊 050000；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040)

高血壓是一種慢性非傳染性疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，受環(huán)境因素、遺傳因素影響，是心、腦、腎疾病的重要危險因素，對重要臟器造成損傷。有效降壓治療，可以提高血壓控制率，減少心、腦、腎等靶器官損害，進(jìn)一步改善生活質(zhì)量。近幾年，隨著宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)的發(fā)展應(yīng)用，腸道菌群已成為研究熱門，研究發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)為多種疾病的危險因素，其中與高血壓的關(guān)系十分密切[1-2]。因此，以腸道菌群為靶點，開辟治療高血壓新途徑，得到了廣泛關(guān)注。

具有“第二基因組”之稱的腸道菌群，其菌群數(shù)目龐大、種類豐富，主要是以厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門等組成。在健康人體中，厚壁菌與擬桿菌為優(yōu)勢菌，厚壁菌和擬桿菌的比值(ratio of firmicutes to bacteroides，F(xiàn)/B)可以反映出菌群失調(diào)程度。此外，腸道菌群具有個體特異性，受人體基因、生活方式、環(huán)境等因素影響。腸道菌群與人體相互依存，協(xié)調(diào)共生，共同調(diào)節(jié)機體生理活動。腸道菌群依賴人體適宜的環(huán)境及所需營養(yǎng)生存，而腸道菌群也參與機體營養(yǎng)物質(zhì)的吸收代謝，維持腸黏膜屏障完整性和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高免疫力，防止致病菌的侵襲，是人體健康的重要保障。當(dāng)腸道菌群受到外源性、內(nèi)源性及醫(yī)源性等各種因素影響時，會引起菌群失衡，導(dǎo)致代謝、免疫功能異常，腸道屏障功能受損，引發(fā)炎性反應(yīng)，從而促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展，危害人體健康。

1 腸道細(xì)菌與高血壓的關(guān)系

近年來，研究者通過對動物和人類臨床觀察，發(fā)現(xiàn)高血壓與腸道菌群有著緊密聯(lián)系。吳芹等[3]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激性高血壓大鼠的腸道菌群物種數(shù)目減少，豐富性及多樣性降低；服用抗生素的大鼠腸道菌群只存在小部分變形菌門，而引起正常大鼠血壓升高的慢性應(yīng)激不會致使抗生素大鼠的血壓升高，說明腸道菌群對應(yīng)激性高血壓的發(fā)生有著重要作用。LI等[4]研究發(fā)現(xiàn)，健康對照組腸道菌群主要以雙歧桿菌、糞桿菌、羅氏菌等為主，而高血壓前期及高血壓患者的菌群組成中的普雷沃菌、克雷伯桿菌、卟啉單胞菌數(shù)量明顯增多，提取高血壓受試者的糞便采用糞菌移植技術(shù)移植給無菌小鼠后，小鼠的血壓明顯升高，并且腸道菌群結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，糞芽孢菌、普雷沃菌增多，雙歧桿菌、糞球菌等減少。YAN等[5]研究結(jié)果顯示，高血壓患者腸道菌群中克雷伯菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬、沙門菌屬等數(shù)量均增加，而正常血壓對照組中糞桿菌屬、羅氏菌屬則為優(yōu)勢菌。以上研究表明，高血壓與腸道菌群存在關(guān)聯(lián)，高血壓患者體內(nèi)存在菌群紊亂，而菌群的組成結(jié)構(gòu)變化也在影響著高血壓。

2 腸道菌群影響高血壓的相關(guān)機制

腸道菌群通過多種途徑參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展，是調(diào)節(jié)血壓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于腸道菌群影響血壓的相關(guān)機制仍在臨床研究階段，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群主要是通過以下途徑影響血壓。

2.1 腸道菌群代謝產(chǎn)物對血壓的影響

腸道菌群代謝產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide，TMAO)、膽汁酸、硫化氫等，其中SCFAs與TMAO是目前主要研究對象。SCFAs主要是膳食纖維經(jīng)過腸道菌群代謝產(chǎn)生的，主要包括乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，三者占比達(dá)95%。SCFAs通過介導(dǎo)嗅覺感受器受體78(olfactory receptor 78，Olfr78)與G蛋白耦聯(lián)受體(G protein coupled receptor，Gpr)41產(chǎn)生升壓、降壓的作用，進(jìn)而影響血壓。Olfr78可參與腎素分泌使血壓升高，而Gpr41具有拮抗效應(yīng)[6]。實驗發(fā)現(xiàn)，在小鼠敲除Olfr78之后的血漿腎素和血壓均處于偏低水平[7]。另一項實驗顯示，Gpr41敲除小鼠的血壓比野生型小鼠血壓偏高，認(rèn)為SCFAs通過調(diào)節(jié)Gpr41影響血壓[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs不僅可以通過激活Gpr43修復(fù)腸上皮[9]，還可以降低免疫炎性反應(yīng)[10]，這些作用均可對血壓產(chǎn)生積極影響。

TMAO是腸道菌群另外一個重要的代謝產(chǎn)物，腸道菌群代謝含有卵磷脂、磷脂酰膽堿等物質(zhì)后生成TMAO，TMAO參與動脈粥樣硬化形成[11]，而動脈粥樣硬化與高血壓息息相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，TMAO在一定程度上可以使血壓升高[12]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血漿TMAO水平和高血壓的患病率呈正相關(guān)[13]。UFNAL等[14]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，正常大鼠單純輸注TMAO不會影響血壓，單獨輸入血管緊張素 Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)僅可使大鼠的血壓升高5 d左右，但是聯(lián)合輸入TMAO和Ang Ⅱ后升壓時間延長，TMAO可能通過作用于Ang Ⅱ進(jìn)而延長升壓效應(yīng)。TMAO升高血壓的具體作用機制仍需進(jìn)一步深入探索研究。

膽汁酸異常代謝也可參與動脈粥樣硬化形成，有文獻(xiàn)提出膽汁酸可經(jīng)過提高假性醛固醇水平引起血壓上升[15]。TOMASOVA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，增加腸道中的硫化氫可使血壓下降，當(dāng)硫化氫合成減少時，可能對血壓帶來不良影響。

2.2 腸道菌群通過影響脂代謝進(jìn)而影響血壓

脂代謝紊亂可破壞腸道菌群正常穩(wěn)態(tài)，反之菌群失調(diào)會加重脂代謝紊亂，而脂代謝異常不僅是動脈粥樣硬化危險因素，還能影響到血壓變化。脂代謝與雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等菌群相關(guān)，高脂飲食可改變腸道菌群數(shù)量及結(jié)構(gòu)，使雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等菌群的數(shù)量減少，腸桿菌數(shù)量增加，進(jìn)而菌群失調(diào)。一項動物研究發(fā)現(xiàn)，在給予阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)大鼠高脂食物喂養(yǎng)后，出現(xiàn)菌群失調(diào)，并且血壓升高[17]。羅雅亭等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可損害小鼠的糖、脂代謝能力并致使腸道菌群紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)肥胖發(fā)生，增加患高血壓的風(fēng)險。

2.3 腸道菌群通過炎性反應(yīng)影響血壓

腸道菌群紊亂，可進(jìn)一步導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損，有益菌合成減少，產(chǎn)生多種炎癥因子，從而影響血壓變化。有研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者腸道菌群中具有破壞腸黏膜屏障的革蘭陰性桿菌增多，而具有保護(hù)腸黏膜屏障的雙歧桿菌卻減少，可加重慢性炎性反應(yīng)[19]。ROBLES-VERA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清和組織中炎性細(xì)胞明顯增多，菌群中的雙歧桿菌數(shù)量減少，雙歧桿菌為益生菌，可參與調(diào)節(jié)機體免疫。嚴(yán)培玲等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與老年健康組相比，老年高血壓患者組的平均血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平明顯升高，并且雙歧桿菌、乳酸桿菌與CRP、IL-6、TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)，而大腸桿菌、腸球菌與CRP、IL-6、TNF-α水平呈正相關(guān)。以上研究表明腸道菌群可通過炎癥因子進(jìn)而影響血壓調(diào)節(jié)。

2.4 腸道菌群影響高血壓的其他因素

高鹽飲食可使小鼠的腸道菌群與其代謝產(chǎn)物SCFAs發(fā)生變化，進(jìn)而促進(jìn)高血壓發(fā)生[22]，關(guān)于“菌群-腸-腦”理論也闡述腸道菌群與高血壓的聯(lián)系[23]。ZUO等[24]研究報道，腸道菌群參與抑制維生素D產(chǎn)生而影響血壓。關(guān)于腸道菌群與高血壓之間的作用機制尚不明確，缺乏大量臨床觀察研究及科學(xué)論證，應(yīng)結(jié)合基因組學(xué)、代謝組學(xué)等大數(shù)據(jù)全面研究分析二者之間的聯(lián)系，從腸道菌群中更精準(zhǔn)地分析并找到與高血壓相關(guān)的重要因素，以為臨床調(diào)節(jié)血壓提供理論與技術(shù)指導(dǎo)。

3 腸道菌群干預(yù)高血壓的相關(guān)途徑

腸道菌群與高血壓的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)，因此，以腸道菌群為著眼點探索干預(yù)高血壓的新方法。目前主要研究方向有飲食運動調(diào)節(jié)、補充益生菌和益生元、中藥干預(yù)、抗生素及菌群移植。

3.1 高纖維飲食和運動干預(yù)高血壓的可行性

飲食與運動是目前防治高血壓最直接簡便的途徑，高纖維飲食可以使體內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)及代謝發(fā)生變化，進(jìn)而產(chǎn)生降壓作用。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，給予高纖維飲食、乙酸鹽后的小鼠血壓出現(xiàn)不同程度的下降[25]。攝入高纖維飲食可增加乙酸酯等SCFAs數(shù)量，改變菌群結(jié)構(gòu)、豐度，有利于血壓調(diào)節(jié)。運動可使腸道菌群的結(jié)構(gòu)和豐富性發(fā)生變化，增加菌群代謝產(chǎn)物SCFAs，對血壓進(jìn)行有益調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，運動員與久坐人群對比，運動員體內(nèi)SCFAs數(shù)量相對增多[26]，而運動可以提高菌群多樣性及豐富度，調(diào)節(jié)SCFAs及膽汁酸，改善炎性反應(yīng)等。

3.2 補充益生菌和益生元干預(yù)高血壓的可行性

補充益生菌和益生元可以影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)與代謝，對調(diào)節(jié)血壓有益。益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸菌等，補充益生菌可增加菌群多樣性及豐富性，使有益菌占主導(dǎo)地位。雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌可代謝產(chǎn)生較多的SCFAs及較少的TMAO，發(fā)揮降血壓的調(diào)節(jié)作用。動物實驗研究顯示，短雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌可以通過增加產(chǎn)生丁酸鹽降低血壓[27]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，老年人每星期至少3次攝入含有干酪乳桿菌發(fā)酵的奶制品可降低患高血壓的風(fēng)險[28]。植物多酚、天然菊粉、酶促水解菊粉、低聚麥芽糖等益生元是有益菌的底物，通過有益菌吸收利用，產(chǎn)生促進(jìn)益生菌生長、增加益生菌數(shù)量及多樣性等益生作用。因此，應(yīng)用益生菌與益生元可作為輔助調(diào)節(jié)高血壓的新思路。

3.3 抗生素干預(yù)高血壓的可行性

應(yīng)用抗生素是治療高血壓的新發(fā)現(xiàn)，在治療過程中應(yīng)注意個體化差異，并且不可忽視抗生素的不良反應(yīng)及臨床反饋。YANG等[29]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Ang Ⅱ處理的高血壓大鼠腸道菌群豐富性下降，F(xiàn)/B增高，產(chǎn)生乙酸及丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量較少，但使用米諾環(huán)素之后的平均動脈壓及F/B出現(xiàn)降低，產(chǎn)乙酸及丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量較前增多。一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，在給予米諾環(huán)素、萬古霉素、新霉素應(yīng)用后，自發(fā)性高血壓大鼠與鹽敏感高血壓大鼠的血壓發(fā)生變化，并且這些變化也伴隨著腸道菌群的改變[30]。目前關(guān)于抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群及降壓機制的臨床研究相對不足，仍存在未知之處，需要不斷深入研究，以使其成為更規(guī)范的治療措施。

3.4 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)高血壓的可行性

多成分、多靶點是中藥治療優(yōu)勢，口服中藥湯劑后，其有效成分在腸道吸收，對腸道菌群結(jié)構(gòu)有著調(diào)節(jié)和塑造作用，同時菌群也參與中藥在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)中藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善血糖異常、脂代謝紊亂及肥胖等，而這些正是導(dǎo)致高血壓的危險因素。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃連解毒湯干預(yù)的自發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群多樣性明顯增加，厚壁菌門豐度降低，益生菌乳酸桿菌明顯增多[31]。因此，推測黃連解毒湯可能在增加乳酸桿菌的作用下達(dá)到降壓效果。一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠應(yīng)用黃芪-丹參后，其體內(nèi)腸道菌群的豐富度與多樣性增加，乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量增多，并且血壓出現(xiàn)降低[32]。亓英姿等[33]動物實驗發(fā)現(xiàn)，杜仲-刺蒺藜可降低老齡自發(fā)性高血壓大鼠血壓及炎癥水平，乙酸、丁酸、丙酸等菌群數(shù)量不同程度增加，其降壓機制與腸道菌群組成、多樣性的改變具有相關(guān)性。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，枸杞[34]、茯苓[35]能使腸道中丁酸鹽菌增加。當(dāng)歸揮發(fā)油可通過下調(diào)變形菌的豐度，影響腸道菌群代謝，從而發(fā)揮一定的降壓作用[36]。由此可見中藥可以通過改善腸道菌群，進(jìn)而調(diào)節(jié)機體，以達(dá)到降壓的目的。根據(jù)高血壓患者腸道菌群的特點，有針對性地調(diào)節(jié)菌群豐富度及多樣性的個體化治療可為治療高血壓提供一種新思路。

3.5 糞菌移植干預(yù)高血壓的可行性

近年來，糞菌移植已成為熱門技術(shù)，糞菌移植是指將健康供者的糞便提取功能菌群移植到患病受者的體內(nèi)從而改變患病受者的腸道菌群，調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而發(fā)揮一定治療疾病的作用[37]。糞菌移植最常見應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病，對于糖脂代謝異常、心腦血管疾病等也有著不可忽視的影響。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的高血壓OSA大鼠體內(nèi)提取盲腸內(nèi)容物移植到正常飲食、血壓的OSA大鼠體內(nèi)，大鼠血壓出現(xiàn)升高[17]。TORAL等[38]研究發(fā)現(xiàn)，通過移植糞便可使自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓出現(xiàn)下降。目前關(guān)于糞菌移植與高血壓的相關(guān)性及機制尚不明確，仍需高質(zhì)量反復(fù)論證與安全臨床試驗，為今后深入研究提供嚴(yán)謹(jǐn)有效的理論支撐。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道菌群與高血壓密切相關(guān)，腸黏膜屏障破壞、菌群代謝紊亂、TMAO、SCFAs、炎性反應(yīng)等對高血壓的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用，但大部分機制缺乏有力的臨床試驗數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步深入探索腸道菌群與高血壓之間的因果關(guān)系及相互作用機制。明確腸道菌群與高血壓的聯(lián)系，也為臨床防治高血壓提供新型治療方向，即通過改變生活方式、補充益生菌、中藥干預(yù)、抗生素及糞菌移植等方法調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而影響血壓水平。雖然腸道菌群作為高血壓的輔助治療具有安全、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，但相關(guān)臨床研究匱乏，未將機制研究轉(zhuǎn)化為臨床治療，這一領(lǐng)域有很大的研究價值，充滿挑戰(zhàn)，需要不斷地科學(xué)探索與研發(fā)。