IgG4相關(guān)性眼病和眼附屬器黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的關(guān)系研究進展

李開明 徐曼華, 何為民

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科 瀘州 646000; 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科 成都 610041)

IgG4相關(guān)性眼病(IgG4 related ophthalmic disease， IgG4-ROD)是近十余年來逐漸被廣泛認(rèn)識和接受的一種良性淋巴增生性疾病，與炎癥、免疫和纖維化有關(guān)[1]。黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue type， MALT)淋巴瘤是一種低度惡性B淋巴細(xì)胞腫瘤[2]。這2種病變的組織來源均為淋巴細(xì)胞，在眼部的臨床表現(xiàn)也存在部分交叉和重疊，診斷時需格外注意。此外，近期國內(nèi)外文獻陸續(xù)報道了表達IgG4+的眼附屬器MALT淋巴瘤的病例，進而關(guān)注到IgG4-ROD發(fā)展為MALT淋巴瘤的可能性，并對此展開了一些研究。因此，本文就這2種疾病在病因、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像和病理特點等方面進行比較和總結(jié)，以及兩者相關(guān)性研究的最新進展做一綜述，以加深對疾病的全面認(rèn)識。

1 IgG4相關(guān)性疾病和IgG4-ROD

對IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease， IgG4-RD)的認(rèn)識源于2001 年日本學(xué)者首次報道的由IgG4+漿細(xì)胞浸潤引起的胰腺自身免疫性病變。隨后發(fā)現(xiàn)，除了胰腺，IgG4還可影響機體的多個器官和組織，包括膽管、唾液腺、眶周組織、腎臟、肺等，是一種系統(tǒng)性疾病[3]。IgG4-RD有3個主要的病理特征：大量IgG4+淋巴漿細(xì)胞的浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。此外，IgG4升高還存在于其他疾病中，如Castleman病、哮喘、天皰瘡、結(jié)節(jié)病、惡性腫瘤等，這些疾病與IgG4-RD的臨床表現(xiàn)存在模擬或相互重疊現(xiàn)象[4]。不同器官的IgG4-RD，其臨床表現(xiàn)及病理也存在差異。以往將眼部腫塊和唾液腺腫大合并診斷為Mikulicz病，后被發(fā)現(xiàn)具有異常升高的血清和組織IgG4水平，現(xiàn)在已知它是IgG4-RD的一種。目前，所有累及眼部的IgG4-RD統(tǒng)稱為IgG4-ROD。最近公布的《IgG4相關(guān)性疾病診治中國專家共識》[5]中推薦激素是治療IgG4-RD的一線藥物，聯(lián)合免疫抑制劑治療能更有效控制病情和減少復(fù)發(fā)，此外，生物制劑可作為難治性和復(fù)發(fā)性IgG4-RD的輔助治療，手術(shù)也是特殊情況下可選的治療方法之一。

2 淋巴瘤和MALT淋巴瘤

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發(fā)熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。根據(jù)瘤細(xì)胞分為非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤2類。非霍奇金淋巴瘤主要包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤。眼附屬器淋巴瘤絕大多數(shù)是B細(xì)胞起源的，約占97%[6]。邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma， MZL)是一組起源于淋巴結(jié)濾泡邊緣區(qū)B細(xì)胞的惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的8%～15%。目前世界衛(wèi)生組織(WHO)將MZL分為3個亞型：黏膜相關(guān)淋巴組織MZL(即MALT淋巴瘤)、淋巴結(jié)MZL和脾MZL[7]。MALT淋巴瘤最常見的原發(fā)部位是胃，其次是眼眶、小腸、肺等。發(fā)生于眼附屬器的MALT淋巴瘤，主要為原發(fā)灶，也可繼發(fā)于其他系統(tǒng)的淋巴瘤；可彌漫性生長，也可呈結(jié)節(jié)性[8]。手術(shù)是治療眼附屬器MALT淋巴瘤的主要手段之一，不僅可以切除病變，最重要的是可以獲得病變標(biāo)本進行病理鑒定，以制定下一步治療方案[9]。

3 IgG4-ROD與眼附屬器MALT淋巴瘤的相關(guān)性

3.1 病因?qū)W 盡管2種疾病的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，但都涉及易感基因、病原體感染和免疫異常等方面，其中，一些免疫細(xì)胞和分子可能作為一些共同的驅(qū)動因素參與了兩者的發(fā)病。

早期對IgG4-ROD發(fā)病的研究集中在過敏機制上，是因為觀察到Th2(helper T cell 2,，Th2)/Treg(regulatory T cell，Treg)細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β等主導(dǎo)的免疫反應(yīng)是IgG4-ROD的一個重要特點[10]。但后來發(fā)現(xiàn)只有一部分患者的IgG4反應(yīng)與過敏有關(guān)，表現(xiàn)為血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。隨后逐漸揭示了多種復(fù)雜的免疫機制參與了該病。CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞，包括表達 IgG4的漿細(xì)胞，構(gòu)成了該病主要的炎癥細(xì)胞群[11]。濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cell，Tfh)在輔助B細(xì)胞的IgG類別轉(zhuǎn)換和抗體產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用，并表達主調(diào)節(jié)因子B細(xì)胞淋巴瘤因子6(B cell lymphoma 6， Bcl6)和效應(yīng)因子白介素(interleukin， IL)-21，以及關(guān)鍵表面分子如程序性細(xì)胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1， PD-1)、趨化因子受體5(CXC chemokine receptor 5， CXCR5)、白細(xì)胞分化抗原40配體(Leukocyte differentiation antigen 40 ligand， CD40L)和誘導(dǎo)共刺激分子(Induced costimulatory molecules， ICOS)[12]。近年發(fā)現(xiàn)CD4+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)通過分泌IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor， TGF)-β1、干擾素γ(interferon-gamma， IFN- γ)、顆粒酶A(Bgranzyme A， GZMA)等細(xì)胞毒性蛋白浸潤組織參與發(fā)病[13]。細(xì)胞毒性周圍輔助性T(T peripheral helper-like， Tphlike)細(xì)胞會造成IgG4-RD持續(xù)性組織損傷[14]。

MALT淋巴瘤的發(fā)病已被證實與慢性抗原刺激有關(guān)，這些抗原包括微生物病原體[15]，以及自身免疫抗體[16]等。持續(xù)的抗原刺激驅(qū)動異常的免疫反應(yīng)，該過程涉及B細(xì)胞和T細(xì)胞過度激活以及其他炎癥細(xì)胞和因子的參與，刺激NF-κB信號通路等相關(guān)基因異常，最終導(dǎo)致染色體易位、突變等遺傳和分子異常，B細(xì)胞發(fā)生突變、增殖和腫瘤轉(zhuǎn)化[17]。有大量證據(jù)表明MALT淋巴瘤的發(fā)生來源于致癌產(chǎn)物與免疫刺激的協(xié)同驅(qū)動作用，即與慢性病原體感染或自噬過程有關(guān)[18]。

3.2 流行病學(xué) IgG4-ROD是一種罕見病，目前還沒有準(zhǔn)確的發(fā)病率統(tǒng)計，以往的特發(fā)性眼眶炎性假瘤包含了部分未被檢出的IgG4-ROD，因此該病的發(fā)病率常被低估。日本的一項1 014例樣本量的研究[19]表明，近1/4的眼部淋巴增生性疾病與IgG4有關(guān)。近期一項綜合各國的研究[19]顯示，IgG4-ROD的平均診斷年齡約為56.3歲，有輕度男性優(yōu)勢。眼部雙側(cè)(71%)發(fā)病較單側(cè)更多[21]，各組織發(fā)病率依次為淚腺(68.4%)、軟組織(57.4%)、眼外肌(36.8%)、眼瞼(21.1%)、視神經(jīng)(10.5%)等[22]。淚腺發(fā)病可以是一部分全身IgG4-RD的首發(fā)癥狀[23]。IgG4-ROD有較高的復(fù)發(fā)率，一項長期觀察的回顧性研究顯示激素治療后復(fù)發(fā)率超過50%[24]。

一項美國最新的流行病學(xué)研究[25]顯示，MZL的年發(fā)病率約為19.6/百萬人，其中MALT占61%。所有眼附屬器淋巴瘤中MALT是最常見的類型，約占59%，其次是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤[6]。眼附屬器MALT淋巴瘤中，女性發(fā)病占輕度優(yōu)勢，診斷中位年齡較IgG4-ROD稍大，高峰年齡為50～70歲[6-7]。大部分單側(cè)發(fā)病，最常見部位是淚腺(51%)，其次為結(jié)膜、眶內(nèi)等[6]。在惡性淋巴瘤中本病的治療效果相對較好，但有長期復(fù)發(fā)風(fēng)險，有研究[26]顯示Ann Arbor Ⅰ期患者經(jīng)放射治療后隨訪5年，復(fù)發(fā)率仍高達18%。

3.3 臨床表現(xiàn) 2種疾病均起病隱匿，病程長，以眼眶或淚腺區(qū)無痛性緩慢生長的包塊為主，因此，很難僅憑臨床特點進行鑒別。IgG4-ROD患者所有眼眶組織均可受累，但淚腺受累較MALT淋巴瘤更多見。初期常發(fā)生眼瞼腫脹，但無或少有炎癥表現(xiàn)，后期可伴腫塊壓迫、眼球突出、限制性眼球運動障礙、復(fù)視以及眼眶疼痛等[11]。

MALT淋巴瘤也可發(fā)生于眼眶任何位置，臨床表現(xiàn)視部位不同而異。發(fā)生于眼眶或淚腺的MALT淋巴瘤患者與IgG4-ROD臨床表現(xiàn)非常相似，但術(shù)中可見包塊偏軟，質(zhì)地較脆；發(fā)生于結(jié)膜者主要表現(xiàn)為眼紅、眼干、異物感，結(jié)膜病灶隆起呈“魚肉樣”改變；發(fā)生于球后者更易伴隨眼球突出、視力下降[9]。該病少有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)破壞。

3.4 影像學(xué)特征 CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查對2種疾病的診斷和評估有重要輔助作用，尤其MRI對周圍軟組織和球后視神經(jīng)周圍檢查更具優(yōu)勢[27]。IgG4-ROD的CT表現(xiàn)主要為眼眶腫塊，淚腺增大呈“板塊狀”，均勻中等密度，增強后明顯強化。腫塊在MRI T1WI呈等或稍低信號，T2WI多呈等或稍高信號，邊界較清，增強掃描明顯均勻強化。一般眼球無受累，少數(shù)患者還可見眼外肌增粗、眶脂肪炎性浸潤、眼瞼軟組織增厚、腮腺對稱性腫大等。近期有研究[28]發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤和炎性假瘤相比，眶下神經(jīng)增粗在IgG4-ROD更具特異性，可能有助于鑒別。

眼附屬器MALT淋巴瘤CT上也主要表現(xiàn)為眼眶中等密度的腫物，增強后明顯強化。腫塊常沿眶間隙“鑄型性”生長，與眼外肌及眼球壁界限欠清，無明顯壞死、鈣化和骨質(zhì)破壞。若病灶向前生長可與結(jié)膜下病變相連，球后生長者可包繞視神經(jīng)，一般無眼球浸潤，但病變常推移周邊組織使單側(cè)眼球突出[29]。MRI顯示腫塊信號均勻，T1WI多呈等或稍低信號，T2WI多呈等或稍高信號，增強掃描呈輕中度均勻強化。

兩者的影像表現(xiàn)相似，有研究[30]發(fā)現(xiàn)PET/CT可能對鑒別有一定幫助，但該檢查受病灶大小、假陽性干擾、價格因素等制約，通常不作為常規(guī)檢查手段。

3.5 病理學(xué)特點 眼附屬器內(nèi)無淋巴結(jié)，僅在結(jié)膜基質(zhì)內(nèi)、淚腺腺泡和導(dǎo)管之間以及眶內(nèi)脂肪間隙存在少量正常淋巴組織，當(dāng)受到各種刺激后易發(fā)生淋巴組織增生。眼附屬器淋巴增生性疾病包括良性的IgG4-ROD、反應(yīng)性淋巴組織增生以及惡性淋巴瘤等。根據(jù)2014年《IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)》[31]，IgG4-ROD的病變組織中浸潤的IgG4+漿細(xì)胞與IgG+漿細(xì)胞比值≥40%，或每高倍鏡視野下IgG4+漿細(xì)胞≥50個；血清IgG4≥1.35g·L-1。相較其他部位的IgG4-RD，眼附屬器病變組織中IgG4+漿細(xì)胞浸潤更加豐富，可能與黏膜相關(guān)淋巴組織的免疫功能活躍有關(guān)。

眼附屬器MALT淋巴瘤的鏡下主要為密集均一的小B淋巴細(xì)胞，核圓、胞質(zhì)少，纖維化較IgG4-ROD更少見[29]。反應(yīng)性T細(xì)胞也常可在眼附屬器MALT淋巴瘤中觀察到。淋巴瘤的病理診斷和分型是臨床病理診斷中的難點，目前尚無針對眼附屬器MALT淋巴瘤的特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)記，一般認(rèn)為MALT淋巴瘤細(xì)胞表達CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43+/-、CD21+、CD35+、CD11c+/-[7,18]。此外，B細(xì)胞克隆性評估和染色體異常檢測常作為眼附屬器MALT淋巴瘤與其他淋巴瘤或良性淋巴組織增生相鑒別的重要輔助指標(biāo)。B細(xì)胞克隆性評估，包括運用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction， PCR)檢測IgH基因重排，以及免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞術(shù)檢測Igκ/Igλ輕鏈限制。染色體異常檢測，包括常用的熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization， FISH)檢測t(11；18)(q21；q21)/API2-MALT1、t(14；18)(q32；q21)/IGH-MALT1等幾種常見的染色體易位，以及臨床尚未廣泛運用的高通量測序技術(shù)RNA-seq在轉(zhuǎn)錄水平檢測融合基因等。

3.6 炎癥與二者發(fā)病的相關(guān)性 早在2008年，Cheuk等[32]就報道了眼附屬器IgG4合并MALT淋巴瘤的病例，并推測IgG4相關(guān)性淚腺炎可能具有向低級別淋巴瘤轉(zhuǎn)化的傾向。Yamamoto等[33]在長期隨訪的106例日本IgG4-RD患者中觀察到惡性腫瘤的發(fā)病率較正常人群增高。之后，IgG4反應(yīng)可能促進腫瘤的發(fā)生引起關(guān)注。Ohno等[34]發(fā)現(xiàn)與IgG4-的眼附屬器MALT淋巴瘤相比，IgG4+的MALT淋巴瘤和IgG4-ROD中Th2/Treg的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、TGF (Transforming growth factor)β1、FOXP3(Forkhead Box P3)等明顯上調(diào)，推測IgG4+的MALT淋巴瘤可能是在IgG4相關(guān)的炎癥背景下產(chǎn)生的，即之前已經(jīng)存在的IgG4相關(guān)炎癥導(dǎo)致了這部分淋巴瘤的發(fā)生，并且該淋巴瘤亞群有著與IgG4-淋巴瘤不同的發(fā)病機制。我們在臨床上也發(fā)現(xiàn)有IgG4-ROD患者治療數(shù)年后發(fā)生淋巴瘤的病例，甚至，Wallace等[35]發(fā)現(xiàn)，有惡性腫瘤病史的患者發(fā)生IgG4-RD的風(fēng)險也會增加，提示惡性腫瘤也可能促進IgG4-RD的發(fā)生。

實際上，已經(jīng)有大量研究證實了慢性炎癥向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)系。幽門螺桿菌相關(guān)胃MALT淋巴瘤是感染性炎癥促進炎癌轉(zhuǎn)化的一個經(jīng)典模型[36]。胃組織中幽門螺桿菌相關(guān)抗原刺激會吸引中性粒細(xì)胞到達炎癥部位，并觸發(fā)B細(xì)胞持續(xù)增殖。這些中性粒細(xì)胞釋放活性氧可導(dǎo)致多種遺傳變異，而B細(xì)胞持續(xù)增殖也會增加基因突變和遺傳異常發(fā)生的風(fēng)險[36]。幽門螺桿菌還可以激活NF-κB通路，該通路是促炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，進一步表明了炎癥在MALT淋巴瘤中的作用。鸚鵡熱衣原體或肺炎衣原體感染誘導(dǎo)的抗原驅(qū)動過程可能是眼附屬器淋巴瘤的誘發(fā)因素[37]。

除感染因素外，一些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎和干燥綜合征，所致的慢性炎癥也會使淋巴瘤的患病風(fēng)險增加[38]。自身免疫性疾病相關(guān)MALT淋巴瘤的典型例子是在原發(fā)性干燥綜合征的背景下發(fā)生的唾液腺MALT淋巴瘤[39]。Nocturne等[40]發(fā)現(xiàn)編碼A20蛋白的TNFAIP3基因變異影響NF-κB的激活，可能是促進干燥綜合征轉(zhuǎn)化為淋巴瘤的關(guān)鍵因素。在自身免疫過程中炎癥信號失調(diào)為腫瘤發(fā)展創(chuàng)造了先決條件，影響了機體對腫瘤細(xì)胞的正常免疫應(yīng)答，并且腫瘤細(xì)胞自身會誘導(dǎo)免疫耐受，Treg細(xì)胞功能增強，逃避免疫監(jiān)視。由于自身抗體引起的慢性炎癥微環(huán)境為局部B細(xì)胞的擴增提供了基本的分子環(huán)境，而B細(xì)胞傾向于過表達主要組織相容性復(fù)合體(MHC)蛋白和T細(xì)胞共刺激分子，如CD80和CD86，幫助維持慢性炎癥狀態(tài)[17]。雖然并非所有慢性炎癥都進展為腫瘤，但IgG4相關(guān)眼附屬器MALT淋巴瘤的報道在逐漸增多。

3.7 IgG4與二者發(fā)病的相關(guān)性 血清和組織中IgG4升高是IgG4-ROD最具特征的表現(xiàn)，IgG4高表達也是IgG4-ROD患者疾病活動度和復(fù)發(fā)風(fēng)險的體現(xiàn)[41]。IgG4出現(xiàn)在腫瘤中的具體意義尚不清楚。Kubota等[42]通過比較眼附屬器IgG4相關(guān)MALT淋巴瘤、非IgG4相關(guān)MALT淋巴瘤和IgG4-ROD的臨床組織學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)MALT淋巴瘤和IgG4-ROD在血液學(xué)和組織學(xué)上IgG4+漿細(xì)胞浸潤特征的顯著重疊。有研究[43-44]報道中約一半的眼附屬器MALT淋巴瘤組織呈IgG4高表達，達到IgG4-ROD的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。Nishida等[45]觀察到1例有豐富多克隆IgG4+漿細(xì)胞浸潤的IgG4-ROD患者，4年后該患者的眼部同一組織區(qū)域出現(xiàn)了MALT淋巴瘤細(xì)胞。雖然沒有直接證據(jù)顯示IgG4本身會特異性地誘導(dǎo)腫瘤，但IgG4和MALT淋巴瘤在同一患者同一區(qū)域集中發(fā)生，提示這2種病可能存在病因上的聯(lián)系。IgG4+漿細(xì)胞可能作為腫瘤細(xì)胞的炎癥背景，也可能腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生IgG4。但要注意，作為背景細(xì)胞的IgG4+漿細(xì)胞是多克隆的，若檢測到單克隆的IgG4+漿細(xì)胞群體，應(yīng)考慮B細(xì)胞淋巴瘤或漿細(xì)胞腫瘤[46]。此外，最近還發(fā)現(xiàn)IgG4-RD中的單克隆性擴增的漿母細(xì)胞和CD4+CTL亞群與IgG4-RD的發(fā)病機制有關(guān)[47-48]。

然而，一些學(xué)者也提出了相反的觀點，認(rèn)為IgG4與腫瘤的發(fā)生無關(guān)。他們的觀點基于IgG4相關(guān)淋巴瘤僅來自少數(shù)已報道的患者，已知的關(guān)于IgG4-RD發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的證據(jù)有限，尚無大規(guī)模的流行病學(xué)研究和明確的分子證據(jù)證明兩者的確切關(guān)系。也有一些調(diào)查發(fā)現(xiàn)IgG4-RD患者的總惡性腫瘤發(fā)生率與普通人群相似，所以認(rèn)為IgG4并不增加患淋巴瘤的風(fēng)險[49]。有趣的是，IgG4相關(guān)淋巴瘤的分布似乎還與發(fā)病部位有關(guān)，皮膚、腦膜、眼附屬器的邊緣區(qū)淋巴瘤經(jīng)常顯示IgG4陽性[50-51]，而這種普遍性似乎也說明IgG4-RD與淋巴瘤這兩種疾病并無關(guān)聯(lián)。

4 結(jié)語

IgG4-ROD和眼附屬器MALT淋巴瘤均為淋巴增生性疾病，兩者有許多相似之處，如起病隱匿，病程長，易復(fù)發(fā)，腫塊性病變，組織中大量淋巴細(xì)胞浸潤等。但本質(zhì)上它們?nèi)允?種完全不同的疾病，其治療和預(yù)后都有差異，眼附屬器MALT淋巴瘤發(fā)病年齡偏大，單側(cè)患者和突眼癥狀較多，典型的結(jié)膜下浸潤呈“魚肉樣”改變，組織浸潤的淋巴細(xì)胞免疫表型和克隆性不同，最終確診依賴于組織病理學(xué)和分子病理學(xué)檢查。

近年來，隨著認(rèn)識的加深，2種疾病的診斷率正逐步提高，隨之關(guān)注到MALT淋巴瘤合并IgG4升高的復(fù)雜情況。我們已經(jīng)知道持續(xù)的免疫反應(yīng)和慢性炎癥是促進良性疾病發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的驅(qū)動因素，盡管受到一些共同致病因素的影響，IgG4-RD和MALT淋巴瘤發(fā)病的因果關(guān)系尚無定論。目前已報道的病例以及初步的研究結(jié)果更傾向于IgG4-RD中有一部分進展為MALT淋巴瘤，其具體機制仍處于不斷探索的過程中。而作為IgG4-RD診斷的重要分子，IgG4在2種疾病中扮演的角色究竟是促進炎癌轉(zhuǎn)化的致病因素，還是僅僅代表炎癥反應(yīng)的中間產(chǎn)物，還有待進一步研究和更多的證據(jù)。因此，研究2種疾病相關(guān)性具有重要意義，也為兩者發(fā)病機制的探索提供了新的思路。