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    RHO/ROCK信號通路抑制劑在奧沙利鉑化療施旺細胞損傷中的保護作用研究

    2022-11-24 15:58:35娜,姚娜,田
    寧夏醫(yī)學(xué)雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:奧沙利線粒體抑制劑

    李 娜,姚 娜,田 稼

    目前化療已成為腫瘤治療的一種重要方法,化療不良反應(yīng)眾多,末梢神經(jīng)炎是其中較為常見的一種,被稱為化療所致的周圍神經(jīng)病變(CIPN)。報道指出,約90%癌癥患者在化療期間發(fā)生CIPN,30%患者在化療結(jié)束后仍出現(xiàn)永久性的神經(jīng)損傷[1]。但到目前為止,還沒有特定的藥物能夠預(yù)防CIPN。施旺細胞(SCs)是周圍神經(jīng)系統(tǒng)中一種神經(jīng)膠質(zhì)細胞,圍繞周圍神經(jīng)軸突形成髓鞘,SCs可分泌GDNF等多種神經(jīng)活性分子、為軸突提供支持、改善神經(jīng)細胞微環(huán)境,對維持神經(jīng)纖維的存活、生長及神經(jīng)損傷修復(fù)發(fā)揮了重要作用[2-3]。研究表明RHO/ROCK信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)都發(fā)揮著重要的作用,是腫瘤治療的重要靶點,同時RHO/ROCK信號通路抑制劑在支氣管哮喘、肥胖、糖尿病、冠心病、腎病等疾病的治療中有潛在應(yīng)用價值[4-6]。本文進一步研究探討了RHO/ROCK信號通路抑制劑在化療致SCs損傷中的保護作用及CIPN預(yù)防中的價值。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料:大鼠施旺細胞(BNCC341121)購自北納生物,奧沙利鉑購及RHO/ROCK信號通路抑制劑Y27632購自MCE。Bcl2 兔多克隆抗體(26593-1-AP)、BAX兔多克隆抗體(50599-2-Ig)、Caspase 3兔多克隆抗體(19677-1-AP)、TOM70 兔多克隆抗體(14528-1-AP)、OPA1 兔多克隆抗體(27733-1-AP)、DENR 兔多克隆抗體(10656-1-AP)及HRP-山羊抗兔二抗(SA00001-2)購自Proteintech 公司。

    1.2 實驗方法

    1.2.1 SCs培養(yǎng):DMEM細胞培養(yǎng)液中加入10%FBS、1%雙抗,細胞培養(yǎng)條件:37℃、90%濕度、5% CO2恒溫培養(yǎng)箱,每2 d 換液1次,細胞貼壁達到80%進行傳代。

    1.2.2 實驗分組:取對數(shù)生長期SCs,按照細胞處理方式分為:①正常對照組:正常培養(yǎng)細胞;②奧沙利鉑處理組:SCs加入0.5 mol/mL奧沙利鉑;③抑制劑組:奧沙利鉑處理組細胞預(yù)先加入10 μmol/mL Y27632,處理48 h 后收集各組細胞進行檢測。

    1.2.3 線粒體膜電位(MMP)及細胞凋亡檢測:收集3組細胞,75%無水乙醇固定30 min,PBS溶液800 g離心洗滌3次,加入配置好的細胞線粒體膜電位與細胞凋亡檢測工作液,4℃避光孵育1h后流式細胞儀檢測。

    1.2.4 Western-Blot檢測:收集各組細胞用冰冷PBS洗滌3次,然后用含有蛋白酶抑制劑的裂解緩沖液裂解,離心收集上清,用Bradford法測定細胞蛋白含量,電泳,轉(zhuǎn)膜,5%脫脂乳孵育1 h,一抗[Bcl2(1∶3 000)、BAX(1∶2 000)、Caspase 3二抗(1∶10 000)室溫孵育1 h,PBST洗膜,ECL發(fā)光檢測。采用ImageJ 1.46程序,通過密度(1∶2 000)、TOM70(1∶2 500)、OPA1(1∶3 000)、DRP1(1∶2 000)]4℃孵育,二抗(HRP-山羊抗兔光密度,OD)法對電泳帶圖像并進行相對定量分析。

    2 結(jié)果

    2.1 CCK83組細胞增殖狀況檢測:與正常對照組比較,實驗組、抑制劑組24 h和48 h細胞OD值均低于正常對照組(P<0.05);抑制劑組與實驗組比較,24 h和48 h細胞OD值抑制劑組高于實驗組(P<0.05),見圖1(目錄后)。

    2.2 3組SCs細胞凋亡檢測:與正常對照組比較,實驗組、抑制劑組細胞凋亡率高于正常對照組(P<0.05);抑制劑組與實驗組比較,抑制劑組細胞凋亡率低于實驗組(P<0.05)。實驗組、抑制劑組與對照組比較Bcl2蛋白表達下調(diào),Bax、Caspase3蛋白表達上調(diào);抑制劑組與實驗組比較,BCL2蛋白表達上調(diào),Bax和Caspase3蛋白表達下調(diào),見圖2(目錄后)。

    2.3 3組SCs細胞線粒體膜電位檢測:與正常對照組比較,實驗組、抑制劑組MMP高于正常對照組(P<0.05),抑制劑組MMP低于實驗組(P<0.05),見圖3(目錄后)。

    2.4 3組SCs細胞線粒體結(jié)構(gòu)功能蛋白檢測:實驗組、抑制劑組與對照組比較,DRP1蛋白表達上調(diào),OPA1、TOM70蛋白表達下調(diào);抑制劑組與實驗組比較,DRP1蛋白表達下調(diào),OPA1、TOM70蛋白表達下調(diào),見圖4(目錄后)。

    3 討論

    CIPN是抗腫瘤藥物的主要且常見的副作用之一,常見可引起CIPN的化療藥物有鉑類(順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)、微管蛋白抑制劑(紫杉醇)及蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)[7],尤其是鉑類藥物引起的CIPN,其發(fā)生率可高達81.5%~98%。有研究顯示,CIPN主要表現(xiàn)為患者四肢對稱部位的麻木、刺痛、觸覺減退或異常感,嚴重時可出現(xiàn)腱反射消失、運動失調(diào)[8],同時更容易出現(xiàn)殘疾和跌倒[9]。然而目前尚未有明確有效的方法來防治CIPN的發(fā)生和發(fā)展[10]。

    SCs是周圍神經(jīng)的主要神經(jīng)膠質(zhì)細胞,它們通過形成髓鞘來維持周圍神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性,為神經(jīng)元提供支持和營養(yǎng),調(diào)節(jié)神經(jīng)元微環(huán)境的平衡。神經(jīng)損傷后,SCs被刺激去分化和增殖,然后遷移到損傷區(qū)清除髓鞘碎片恢復(fù)神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)。在周圍神經(jīng)的再生及神經(jīng)損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。因此,促進SCs的增殖會加速軸突的生長和周圍神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)。

    RHO激酶是一種蛋白激酶,包括肌球蛋白輕鏈和肌球蛋白輕鏈磷酸酶參與RHO/ROCK信號通路,磷酸化的下游目標,調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架組織和內(nèi)皮屏障功能[11]。RHO/ROCK信號通路還參與細胞黏附、遷移、增殖、細胞因子激活、炎癥細胞遷移、平滑肌細胞收縮和細胞周期調(diào)節(jié)。最近的幾項研究表明,抑制RHO/ROCK通路可以產(chǎn)生多種作用,包括抗腫瘤[12-13]、抗炎、抗凋亡和抗氧化作用[14-15]。

    BAX、Caspase3作為促凋亡蛋白,其表達升高可促進細胞凋亡。TOM70是線粒體外膜轉(zhuǎn)運蛋白中的一種,在維持線粒體正常形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的中起著重要作用[16-18]。研究發(fā)現(xiàn),TOM70缺失會損傷心肌細胞的線粒體完整性,促進ROS產(chǎn)生,最終加重細胞損傷[19]。OPA1是線粒體內(nèi)膜的主要融合蛋白,而DRP1則參與線粒體分裂的調(diào)控,這種融合-分裂的平衡被破壞將導(dǎo)致線粒體片段化并出現(xiàn)功能性的障礙,表現(xiàn)為ATP合成減少,ROS產(chǎn)生增多等,進而促進細胞凋亡及疾病的發(fā)展[20]。

    本次研究表明奧沙利鉑通過上調(diào)DRP1蛋白表達,下調(diào)OPA1、TOM70蛋白表達誘導(dǎo)SCs線粒體結(jié)構(gòu)、功能紊亂,同時通過上調(diào)Bax、Caspase3蛋白表達,下調(diào)Bcl2蛋白表達促進細胞凋亡導(dǎo)致SCs損傷,而RHO/RACK通路抑制劑可顯著逆轉(zhuǎn)上述變化,保護SCs線粒體功能及結(jié)構(gòu)完整性,抑制細胞凋亡,從而起到保護作用。

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