紫杉醇涂層球囊的應用現(xiàn)狀和不足以及新一代藥物涂層球囊的研究進展

李占魯 黃翯

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦侨巳焊甙l(fā)性疾病。目前冠心病的標準介入治療術式為藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）置入術，新一代DES與裸金屬支架（bare metal stent，BMS）和第一代DES相比，已顯示出卓越的安全性和有效性［1-2］。但由于DES延遲內(nèi)皮化等原因，即使在新一代DES時代，冠狀動脈支架置入術后的支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）以及晚期血栓形成仍是臨床常見的問題［3-5］。因此，在過去的十年中，“l(fā)eave nothing behind”的概念在冠狀動脈介入治療領域迅速發(fā)展，為在臨床中廣泛使用生物可吸收支架和藥物涂層球囊（drug-coated balloons，DCB）提供了空間。尤其是DCB，單次釋放藥物即可實現(xiàn)快速吸收及長期抑制增殖的效果，同時無異物置入，保留了后續(xù)治療的機會，無聚合物基質(zhì)、無金屬異物殘留，保留血管原有的解剖結構，減少內(nèi)膜炎癥反應，具有藥物濃度高、藥物覆蓋均勻、避免血管內(nèi)皮化延遲、雙聯(lián)抗血小板時間短等優(yōu)勢，在臨床得到廣泛應用，而其適應證也越來越廣泛。

1 DCB的應用

ISR是支架置入后的常見問題，且ISR和患者臨床預后直接相關［4］。ISR是DCB的主要適應證。2018年歐洲指南同等級別推薦置入另一個DES或使用DCB作為ISR的治療策略（Ⅰ類，A級）［6-7］，DCB在ISR病變中的應用證據(jù)充足，效果肯定。

對于原位小血管病變，2 0 18 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）發(fā)表的BASKETSMALL 2研究［8］結果表明，12個月DCB和DES兩組主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率（7.5%比7.3%，P=0.918）的差異無統(tǒng)計學意義，證明了DCB在原位小血管病變中應用的有效性和安全性。

分叉病變一直是冠心病行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的一個挑戰(zhàn)。DCB的應用為分叉病變的處理提供了更多的可能和選擇。一系列的研究證實了DCB在分叉病變應用中的安全性和有效性，展示了很好的應用前景［9-14］。DCB在慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變中的應用也有循證依據(jù)支持。PEPCAD-CTO研究［15］、K?ln等［16］的研究已經(jīng)證實DCB在CTO病變中應用的可靠性。

越來越多的研究也證實了原位大血管病變應用DCB的可靠性。Valentines Ⅱ研究［17］顯示原位大血管病變使用DCB治療后MACE發(fā)生率為8.7%，靶血管血運重建率為6.9%，無血栓事件發(fā)生。DCB在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中的應用同樣也取得了良好的效果。PAPPA研究［18］、DCB-AMI研究［19］以及Fang等［20］的研究證實了DCB在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中的獲益令人滿意。在現(xiàn)實世界中DCB的應用效果也同樣令人滿意。李占魯?shù)龋?1］、Cortese等［22］的研究同樣證實了DCB在各種病變中良好的臨床應用效果。鑒于以上，2020年DCB國際專家共識［23］進一步擴大了DCB的適應證，除了ISR、原位小血管病變、分叉病變，還包括原位大血管病變及ACS等，因此，DCB的應用前景越來越廣闊。

2 紫杉醇涂層球囊的不足

因為紫杉醇為親脂性藥物，可以快速穿過細胞膜，并與微管不可逆結合，具有持續(xù)抑制細胞分裂的作用［24-26］，因此2016年以前臨床所有使用的DCB涂層藥物皆是紫杉醇；而西羅莫司或佐他莫司等更具抗狹窄療效的藥物卻無此特點，不僅很難快速穿過血管壁，還不能發(fā)揮局部阻滯治療后產(chǎn)生的持續(xù)抑制狹窄的作用［27-31］。

但紫杉醇涂層球囊并非完美，自身存在一些不足：（1）由于紫杉醇涂層易脫落，一方面對輸送時間有限制，另一方面輸送途中的未確定損失會影響治療劑量的準確性；（2）含藥涂層剝落，當此微粒達到冠狀動脈遠段毛細血管床時，易形成微栓子；（3）與其他抗增殖藥物相比，紫杉醇的療效差，且有較高的血栓形成風險，同時其治療窗窄，安全性差［32-34］。RIBS Ⅳ研究［35］提示藥物洗脫球囊（drug-eluting balloons，DEB）和依維莫司洗脫支架（everolimus-eluting stents，EES）相比，治療藥物洗脫ISR病變時體現(xiàn)了較差的治療效果：將來自西班牙23所大學醫(yī)院的309例ISR患者，隨機分到DEB組（154例）和EES組（155例），復查造影中位隨訪247 d，兩組主要終點階段內(nèi)最小管腔直徑［（1.80±0.6）mm比（2.03±0.7）mm，P＜0.01］，無MACE生存率（82%比90%，P＜0.05）比較，差異均有統(tǒng)計學意義。因此，雖然紫杉醇涂層球囊開創(chuàng)了很好的應用前景，但紫杉醇或許并非理想的涂層藥物。

3 新一代DCB的研究進展

正因為藥物涂層存在著很好的應用前景，同時又因為紫杉醇并非完美的涂層藥物，所以新的研究和探索不斷展開，主要是兩個方面的進展：（1）預防涂層藥物脫落技術的改進；（2）新的技術使新的涂層藥物的使用成為可能。

3.1 預防涂層藥物脫落技術的改進

DCB藥物脫落容易導致兩個問題：（1）對球囊輸送時間必然產(chǎn)生要求和限制，而DCB的通過性較差，遇到扭曲、鈣化等復雜病變時，球囊難以到達靶病變部位，導致球囊廢用；（2）藥物脫落導致球囊到達靶病變部位劑量的不準確性和治療效果的不確定性，而且增加遠端微栓子形成風險。因此，新一代紫杉醇涂層球囊正在嘗試改進涂層技術，以解決藥物脫落的問題，現(xiàn)在常見的改進技術有藥物涂層超聲直噴工藝（Swide，上海申淇醫(yī)療科技股份有限公司）、SAFEPAX專利涂層技術（Restore，凱德諾/遠大醫(yī)藥）等。

技術的改進也確實帶來了臨床獲益。Zhu等［36］的研究顯示，220例ISR患者被隨機1∶1分到Swide DCB組（110例）和SeQuent?Please DCB組（110例），9個月靶病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失［（0.29±0.43）mm比（0.30±0.46）mm，P=0.8822］、靶病變節(jié)段內(nèi)界定再狹窄率（17.78%比16.09%，P=0.3157）、12個月靶病變失敗率（10%比14.2%，P=0.4059）比較，差異均無統(tǒng)計學意義。Chen等［37］進行的多中心隨機對照研究顯示，240例ISR患者被隨機1∶1分到Restore DCB組（120例）和SeQuent?Please DCB組（120例），6個月后，兩組節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失差異無統(tǒng)計學意義［（0.21±0.54）mm比（0.17±0.55）mm，P＞0.05］ ，兩組之間長達12個月的臨床事件差異也無統(tǒng)計學意義。雖然新的藥物涂層技術未見明顯改善預后，但不再限制球囊輸送時間，減少了藥物脫落導致遠端毛細血管床微栓子形成的風險，大大方便了臨床應用。

3.2 新技術使新涂層藥物的使用成為可能

抗增殖效果更佳、安全性更高的藥物（如西羅莫司等），由于不能很快通過細胞膜且不能達到有效的滯留時間，早期未被應用于DCB，但隨著技術的改進，新涂層藥物的使用成為可能。臨床正在進行使用和研究的新涂層技術主要有兩種：（1）以丁基化羥基甲苯（butylated hydroxytoluene，BHT）為賦形劑的結晶西羅莫司涂層技術（SeQuent Neo西羅莫司涂層球囊，B.Braun Melsungen，德國柏林）；（2）使用親脂性包囊包裹西羅莫司藥物并在微包囊上使用激光打孔，使其可以迅速通過細胞膜并可達到藥物持續(xù)作用效果的技術（Virtue SCB，Caliber Therapeutics，New Hope，賓夕法尼亞州；Magic Touch?西羅莫司涂層球囊，Envision Scientific PVT，印度），并且這些技術的效果都在臨床研究中得到一定程度的驗證。

德國貝朗公司的SeQuent Neo SCB，是以BHT為賦形劑的結晶西羅莫司涂層技術，表面以4 μg/mm2涂層西羅莫司藥物，研究顯示1個月后血管藥物最高濃度可達最初濃度的50%［38］。Ali等［39］進行的一項多中心隨機對照研究中，將50例DES ISR患者隨機分入SeQuent Neo SCB組（SeQuent SCB，4 μg/mm2）和PCB組（SeQuent Please Neo，3 μg/mm2），6個月后主要終點節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失PCB組和SCB組分別為（0.21±0.54）mm和（0.17±0.55）mm（P＞0.05），次要終點兩組之間長達12個月的臨床事件差異也無統(tǒng)計學意義。

除了以BHT為賦形劑的結晶西羅莫司涂層技術以外，使用親脂性包囊包裹西羅莫司并在微包囊上使用激光打孔技術是臨床第二種改進方法。采用此技術的主要是Virtue SCB（Caliber Therapeutics，New Hope，賓夕法尼亞州）和Magic Touch?SCB（Envision Scientific PVT，印度）。

Virtue SCB的研究數(shù)據(jù)見Verheye等［40］的研究。這是一項前瞻性、單臂、可行性研究，對來自歐洲9家醫(yī)療中心的50例ISR患者使用Virtue SCB治療，手術成功率為100%，主要安全終點術后30 d靶病變失敗率（target lesion failure，TLF）為0，次要終點6個月包括再狹窄率為19.1%，直徑狹窄率為（30.3±19.9）%，MACE發(fā)生率為10.2%。

Magic Touch?SCB的研究數(shù)據(jù)較多，但多數(shù)研究僅限于注冊研究。El-Mokdad等［41］的注冊研究提示，2012年7月到2015年9月，408例患者共使用484枚SCB，治療435處病變（183例ISR，185例原位小血管病變和40例原位大血管病變），平均球囊長度和直徑分別為（22.3±7.1）mm和（2.7±0.40）mm。隨訪24個月，總體MACE發(fā)生率為4.2%（17例），其中3例（0.7%）心原性死亡，13例（3.2%）靶病變再次血運重建（target lesion revascularizition，TLR）和1例（0.2%）心肌梗死（myocardial infarction，MI）。Cortese等［42］的前瞻性注冊研究同樣提示，42家歐亞醫(yī)療中心的642例（ACS 45%，原位病變55%）接受Magic Touch?SCB治療的患者，12個月TLR 2.5%，MI 2.3%，總死率1%，MACE發(fā)生率5.8%，顯示了較好的臨床安全性和有效性。

Magic Touch?SCB在真實世界研究中的應用也有較好的結果，Basavarajaiah等［43］回顧分析了288例（ACS 54%，原位病變62%）接受Magic Touch?SCB治療的患者，SCB的平均直徑和長度分別為（2.64±0.56）mm和（24±8.9）mm。在363 d的中位隨訪期間，TLR 12%，MACE發(fā)生率10%，同樣顯示SCB較好的臨床療效。

4 總結

DCB的出現(xiàn)為我們開啟了一種新的介入治療方法，顯示了很好的應用前景，紫杉醇涂層球囊雖然是現(xiàn)在DCB的主要應用產(chǎn)品，但由于紫杉醇本身的一些不足，臨床開始積極探索新的技術來彌補其缺陷，新的涂層工藝使紫杉醇涂層更穩(wěn)定，不易導致藥物脫落，臨床使用也不再受到輸送時間等的限制，大大方便了臨床應用。同時，新的技術使新的抗增殖藥物的使用成為可能，已有的研究結果多是關于西羅莫司涂層藥物的，根據(jù)現(xiàn)有研究結果來看，西羅莫司涂層球囊初步顯現(xiàn)出較好的臨床應用效果，在ISR、原位病變甚至ACS的應用上都有了一定的證據(jù)支持，但其療效也只是不劣于紫杉醇涂層球囊，而且現(xiàn)在的研究大多受限于樣本量少，非隨機對照試驗較多，缺乏足夠說服力的大型前瞻性對照研究支持。因此，貝朗公司正在進行SeQuent Neo SCB在ISR內(nèi)應用的前瞻性隨機對照研究，Magic Touch?SCB在原位小血管病變中應用的研究也在進行中，讓我們期待研究結果的公布。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突