腫瘤靶向治療相關(guān)的毒性反應(yīng)

辛宇 王常松

全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示，在發(fā)達(dá)國(guó)家由惡性腫瘤導(dǎo)致的患者死亡人數(shù)已位居全部死亡原因的第二位，在發(fā)展中國(guó)家位居第三位[1]。2020年全世界約有1 930萬(wàn)新發(fā)惡性腫瘤病例，其中1 000萬(wàn)患者死于惡性腫瘤[2]。目前針對(duì)惡性腫瘤的治療方法包括手術(shù)、放療、化療及生物治療，由于化療藥物存在細(xì)胞毒性及不良反應(yīng)較多，因此臨床上需要靶向性更強(qiáng)、不良反應(yīng)更小的治療手段來(lái)提高腫瘤的治療效果。分子靶向治療是指使用靶向特定分子(分子靶點(diǎn))的藥物或其他物質(zhì)來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，其具有較強(qiáng)的靶向性、療效性，近年來(lái)作為臨床治療腫瘤的主要手段逐漸被應(yīng)用于臨床，但分子靶向抗腫瘤藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中同樣會(huì)出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用和發(fā)展，我們現(xiàn)對(duì)分子靶向抗腫瘤藥物的相關(guān)毒性反應(yīng)進(jìn)行綜述。

一、皮膚毒性反應(yīng)

皮膚毒性反應(yīng)是眾多靶向藥物治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)79%～88%，皮膚毒性反應(yīng)的出現(xiàn)可能會(huì)降低患者的用藥依從性，影響后續(xù)治療甚至導(dǎo)致治療計(jì)劃中斷。此外，嚴(yán)重的皮膚毒性反應(yīng)還會(huì)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，降低生活質(zhì)量，同時(shí)還會(huì)增加額外的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。由于表皮生長(zhǎng)因子受體存在于皮膚組織當(dāng)中，因此使用表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)藥物的患者最易出現(xiàn)皮膚毒性，如表皮生長(zhǎng)因子抑制劑，包括厄落替尼、拉索菲尼、西妥昔單抗等[3]。以上藥物會(huì)對(duì)皮膚、指甲、毛發(fā)等有特殊的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的毒性反應(yīng)包括黏膜炎和皮疹。

1.黏膜炎

靶向治療藥物引發(fā)的黏膜炎癥往往易出現(xiàn)在口腔黏膜上，形成口腔黏膜炎,潰瘍部位相對(duì)較淺，其周?chē)鷷?huì)有異常疼痛，中央部分呈灰色，周?chē)橛屑t斑，常始發(fā)于治療后5天。Reyes-Habito等[4]研究結(jié)果顯示患者服用表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)后出現(xiàn)口腔黏膜炎，表現(xiàn)為口干、口腔潰瘍等。Sonis等[5]通過(guò)給78例實(shí)體腫瘤患者應(yīng)用雷帕霉素進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，66%的患者出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍。針對(duì)此類(lèi)靶向抗腫瘤藥引起的黏膜炎癥，臨床上通常采取減少給藥劑量、延長(zhǎng)給藥周期甚至是停藥處理等措施以減輕毒性反應(yīng)，但無(wú)論是減量或停藥均會(huì)影響藥物作用，而目前有研究使用氨磷汀、谷氨酰胺、口服抗氧化劑(如鋅劑、維生素E等)、鹽酸苯海拉明、己酮可可堿、水楊酸鹽等藥物治療皮膚毒性，其效果還需進(jìn)行臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。除藥物外，維持口腔衛(wèi)生并定期對(duì)口腔進(jìn)行檢查可預(yù)防口腔黏膜炎的進(jìn)展[6]。

2.皮疹

皮膚反應(yīng)(痤瘡皮疹)是與表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(EGFRIs)相關(guān)的主要毒性反應(yīng)，80%以上患者在接受EGFRIs治療過(guò)程中可發(fā)生EGFRIs相關(guān)的皮疹。這種皮膚毒性反應(yīng)在大多數(shù)情況比較輕微，但嚴(yán)重時(shí)也會(huì)導(dǎo)致治療中斷。Lacouture等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示，39例實(shí)體腫瘤患者在接受靶向治療后，37例患者發(fā)生了皮疹，其中12.8%的患者為3級(jí)皮疹，最終導(dǎo)致治療中斷。一項(xiàng)研究對(duì)5例因EGFR-TKI或間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑治療后出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹而停止治療的患者進(jìn)行快速脫敏治療，其中4例治療成功，均未復(fù)發(fā)皮疹[8]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在接受厄洛替尼治療的患者中，預(yù)防性使用二甲胺四環(huán)素減少了全級(jí)和1級(jí)痤瘡皮疹的發(fā)展[9]。

二、心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)

臨床在使用分子靶向藥治療腫瘤的過(guò)程中，心血管毒性是患者不能耐受治療導(dǎo)致治療中斷的重要原因之一，心血管毒性反應(yīng)一般表現(xiàn)為高血壓、心律失常、左心室功能障礙和心力衰竭等。最可能出現(xiàn)心臟毒性的藥物主要是曲妥珠單抗[10]。一些治療白血病的藥物如非受體酪氨酸激酶(ABL)抑制劑伊馬替尼、博舒替尼、普納替尼，治療晚期胃癌的靶向藥物阿帕替尼，治療非小細(xì)胞肺癌的阿來(lái)替尼、安羅替尼、EGFRIs(厄洛替尼、奧希替尼)，治療腎細(xì)胞癌的雷帕霉素靶蛋白(MTOR)抑制劑(依維莫司)等也可能產(chǎn)生不同程度的心血管毒性反應(yīng)。治療前若患者有心血管危險(xiǎn)因素或合并心血管疾病的患者在進(jìn)行靶向藥物治療時(shí)發(fā)生心血管毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。因此，在治療期間要重視對(duì)心臟毒性反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

1.高血壓

血管生成抑制劑和絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK)抑制劑會(huì)誘發(fā)高血壓，作為血管生成抑制劑之一的貝伐珠單抗，高血壓是其最常見(jiàn)的心血管毒性[12]。Li等[13]報(bào)道，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤中的高血壓發(fā)生率高達(dá)36%。且不同劑量貝伐珠單抗引起高血壓發(fā)生率明顯不同，可在治療的任何時(shí)期出現(xiàn)，時(shí)間可持續(xù)6個(gè)月。有學(xué)者認(rèn)為高血壓是貝伐珠單抗“脫靶效應(yīng)”造成的不良反應(yīng)，通過(guò)是否發(fā)生高血壓來(lái)評(píng)估貝伐珠單抗的療效[14]。一項(xiàng)關(guān)于血管靶向藥物舒尼替尼的回顧性分析表明，將舒尼替尼應(yīng)用在晚期腎細(xì)胞癌患者靶向治療過(guò)程中，發(fā)生高血壓的患者無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期及總生存(OS)率顯著優(yōu)于未發(fā)生高血壓患者[15]。所以無(wú)論患者在接受靶向藥物治療前還是在使用分子靶向抗腫瘤藥物過(guò)程中都要特別關(guān)注患者用藥后的血壓波動(dòng)情況，用藥前需進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，包括詳細(xì)的病史詢(xún)問(wèn)和體格檢查，一般信息如年齡、吸煙史、有無(wú)睡眠呼吸暫停綜合征、心理狀態(tài)、高血壓家族史、慢性腎病史、飲食習(xí)慣、是否合并肥胖、糖尿病和高脂血癥等疾病，能夠幫助臨床醫(yī)生確定患者在治療過(guò)程中發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生高血壓應(yīng)給予患者藥物減量，如減量無(wú)效應(yīng)給予停藥處理。

2.心力衰竭

血管生成抑制劑可降低左心室射血分?jǐn)?shù)導(dǎo)致心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)，Tanaka等[16]研究顯示，HER2類(lèi)藥物中的單藥曲妥珠單抗所致無(wú)癥狀性左心室射血分?jǐn)?shù)下降發(fā)生率為2.98%，嚴(yán)重慢性心竭發(fā)生率為0.62%。由于該類(lèi)患者通常需要聯(lián)合化療，從而會(huì)使心臟毒性發(fā)生率進(jìn)一步升高。而有研究顯示，拉帕替尼減低左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的作用弱于曲妥珠單抗，且帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合使用不增加心臟毒性。由此表明，應(yīng)用拉帕替尼或帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合使用可降低患者的心臟毒性反應(yīng)，提高機(jī)體耐受性和用藥適應(yīng)性，從而降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率。在用藥期間應(yīng)進(jìn)行心電圖和電解質(zhì)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)心功能損傷情況，并及時(shí)給予處理。一旦患者發(fā)生心功能損傷情況，應(yīng)立即減量或停藥，給予急救處理。

3.心房顫動(dòng)

Thompson等[17]研究發(fā)現(xiàn)伊布替尼可誘發(fā)心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)，表現(xiàn)為陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫，在應(yīng)用藥物1年內(nèi)的發(fā)生率高達(dá)76%，平均發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3.8個(gè)月，約有46%的患者因發(fā)生房顫而早期終止治療。在停用伊布替尼后，2周內(nèi)還會(huì)存在發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用伊布替尼發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的4.69倍[18]。由于伊布替尼本身具有抗血小板特性，所以房顫患者的抗凝策略尤為特殊。對(duì)于使用伊布替尼之前已經(jīng)使用華法林抗凝且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)穩(wěn)定的患者，可以繼續(xù)使用華法林抗凝;對(duì)于使用伊布替尼后發(fā)生房顫且伴隨多種合并癥的患者，推薦口服抗凝藥物如Xa因子抑制劑。同時(shí)對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，需要考慮患者年齡、血小板計(jì)數(shù)和腎功能等情況。對(duì)于缺血性心臟病等特殊情況，可以考慮聯(lián)合使用抗血小板藥物，如阿司匹林或氯吡格雷[19]。總而言之，心血管毒性直接影響分子靶向抗腫瘤藥物的應(yīng)用效果，且因其作用機(jī)制復(fù)雜，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的防治方法，尤其是在合并多種基礎(chǔ)疾病的患者中，一旦發(fā)生可危及生命。因此臨床在分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用過(guò)程中，要定期對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，防止不良反應(yīng)進(jìn)一步加重。

三、消化道毒性反應(yīng)

消化道毒性反應(yīng)是大多數(shù)抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)，靶向治療藥物亦是如此，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐，其中以腹瀉最為常見(jiàn)。腹瀉導(dǎo)致碳水化合物吸收異常、腸道運(yùn)動(dòng)異常、維生素和膽鹽吸收異常，從而引起脫水、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、疲勞及睡眠障礙等，在罕見(jiàn)情況下甚至可能會(huì)危及生命，但引起腹瀉的機(jī)制目前尚不清楚。應(yīng)用EGFRIs治療的患者腹瀉發(fā)生率更高，而腹瀉也是EGFRIs除皮疹外除外最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，目前尚無(wú)具體方法治療靶向藥物導(dǎo)致的腹瀉，但調(diào)查顯示，靶向藥物與食物同時(shí)服用比單獨(dú)服用靶向藥物的腹瀉率顯著下降(OR=0.404,95%CI0.205～0.956，P=0.038)[20]。而近年來(lái)一項(xiàng)病例報(bào)告顯示，一種新型氯離子通道調(diào)節(jié)劑成功控制了TKI引起的腹瀉[21]。目前仍需要繼續(xù)探尋減輕腹瀉的措施，積極評(píng)估和治療患者的消化道毒性反應(yīng)，減少治療中斷的發(fā)生，間接改善治療結(jié)果。

四、血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)

靶向治療血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血和貧血，是PARP抑制劑(奧拉帕尼、尼拉帕尼、盧卡帕尼)的主要不良反應(yīng)，尤其是聯(lián)合化療時(shí)。如未及時(shí)處理，可能出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、感染、出血。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲三期臨床試驗(yàn)中，533例患者隨機(jī)接受尼拉帕尼及安慰劑治療，其中尼拉帕尼組最常見(jiàn)的3或4級(jí)不良事件是血小板減少(占總不良事件的33.8%)[22]。Oza等[23]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，奧拉帕尼聯(lián)合化療比單獨(dú)化療更容易發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少[43%(35/81)比35%(26/75)]，所以在PARP抑制劑和鉑基化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。為了降低血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)關(guān)注藥物應(yīng)用的順序、藥物劑量等，間歇性給藥取代連續(xù)給藥已被證明可有效降低其血液毒性。而在應(yīng)用過(guò)程中也應(yīng)同時(shí)注意藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)藥物間的相互作用，避免加重藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。

五、肝臟毒性反應(yīng)

靶向治療可導(dǎo)致肝細(xì)胞直接損傷、膽汁淤積或肝細(xì)胞脂肪變性，臨床通過(guò)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清白蛋白等進(jìn)行靶向藥物致肝損傷的臨床判斷。一項(xiàng)納入3 691例惡性腫瘤患者的Meta分析結(jié)果顯示，TKIs治療組ALT、AST和膽紅素升高的發(fā)生率分別為34.0%(95%CI31.6%～36.3%)、39.2%(95%CI36.7%～41.6%)和21.8%(95%CI19.9%～23.7%)。肝臟毒性更是成為該類(lèi)人群分子靶向藥物在臨床應(yīng)用的阻礙。肝臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率較高，調(diào)查顯示有23%～40%應(yīng)用TKIs治療的患者發(fā)生肝臟毒性反應(yīng)[24]。而對(duì)于伴有基礎(chǔ)肝功能異常的患者，由于藥物在體內(nèi)代謝異常，還會(huì)加劇肝臟毒性反應(yīng)，增加臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。因此在相關(guān)靶向藥物啟動(dòng)前進(jìn)行病毒性肝炎篩查、加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，對(duì)于預(yù)防藥物性肝損傷的發(fā)病率和死亡率、減少靶向藥物的停用至關(guān)重要[25]。

六、總結(jié)與展望

總而言之，由于靶向抗腫瘤藥物在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用周期較短，藥物引發(fā)的各種不良反應(yīng)尚未得到有效解決，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解不同種類(lèi)藥物及用藥期間出現(xiàn)的各種毒性反應(yīng)，并給予有效處理，將靶向抗腫瘤藥物治療的效益最大化，同時(shí)未來(lái)應(yīng)針對(duì)靶向抗腫瘤藥物的具體毒性機(jī)制和防范機(jī)制進(jìn)行研究，以減輕臨床毒性反應(yīng)，提高臨床應(yīng)用效果，為腫瘤患者提供更佳的臨床效益。