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    SOCE在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

    2022-11-24 07:06:10葉家享劉志輝
    中國癌癥防治雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:鼻咽癌內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控

    葉家享 劉志輝

    腫瘤微環(huán)境是近年來腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一,是指由腫瘤細(xì)胞及其相鄰不同類型的多種非腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)建而成的局部微環(huán)境,其中非腫瘤細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周皮細(xì)胞及其他間質(zhì)細(xì)胞[1]。如果從腫瘤微環(huán)境角度認(rèn)識(shí)惡性腫瘤疾病,腫瘤實(shí)質(zhì)上是一個(gè)高度自治(脫離正常的全身性整體調(diào)控)且組織嚴(yán)密(局部細(xì)胞間聯(lián)系增強(qiáng))的系統(tǒng)整體。腫瘤微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞及非腫瘤細(xì)胞間的病態(tài)聯(lián)系提供了良好土壤,使腫瘤細(xì)胞不受調(diào)控地增殖并進(jìn)展[1]。然而,腫瘤細(xì)胞要與其他非腫瘤細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系,首先要接受非腫瘤細(xì)胞所釋放出來的信號(hào)分子,并將這些細(xì)胞信號(hào)分子引起的外刺激轉(zhuǎn)變成可以傳遞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。鈣池操縱鈣離子內(nèi)流(store-operated Ca2+entry,SOCE)是一種胞外-胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的獨(dú)特方式,由細(xì)胞外信號(hào)分子如受體激活物表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)引起的Ca2+內(nèi)流,從根本上反映了胞外-胞內(nèi)的鈣信號(hào)傳導(dǎo),并調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的動(dòng)態(tài)平衡,廣泛參與并調(diào)控機(jī)體的細(xì)胞活動(dòng)[2]。異常的鈣信號(hào)傳導(dǎo)也參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程[3]。本文對(duì)SOCE在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述,以期探索抵抗惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的有效治療策略。

    1 SOCE通道的基本特征

    細(xì)胞內(nèi)的Ca2+主要儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)的鈣庫(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)),而細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度很低。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣耗竭,胞外的Ca2+就從SOCE通道內(nèi)流?;|(zhì)相互作用蛋白分子1(stromal interaction molecule 1,STIM1)與鈣釋放激活鈣通道蛋白1(calcium releaseactivated calcium channel protein 1,CRACM1/Orai1)是調(diào)控SOCE通道的關(guān)鍵性功能蛋白。STIM1是單次跨膜蛋白,主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,作為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的感受器,可調(diào)控Ca2+穩(wěn)態(tài)。STIM1的N-端序列包含兩個(gè)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的EF手性結(jié)構(gòu)和SAM結(jié)構(gòu)域。EF結(jié)構(gòu)可結(jié)合Ca2+,從而感受細(xì)胞內(nèi)鈣池Ca2+濃度的細(xì)微變化。C-端序列包含有活化功能的結(jié)構(gòu)域SOAR,該結(jié)構(gòu)域能與Orai蛋白直接偶聯(lián)。Orai1為四次跨膜蛋白,可由靜息狀態(tài)的四聚體激活轉(zhuǎn)變?yōu)榱垠w,組成Ca2+內(nèi)流的活化通道,調(diào)節(jié)胞外Ca2+的內(nèi)流;其C-、N-末端均位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),其中C-末端形成螺旋結(jié)構(gòu),主要輔助Orai1與STIM蛋白結(jié)合;N-末端主要分布于鈣調(diào)蛋白的結(jié)合區(qū)域,參與Orai通道失活的調(diào)控[4-5]。

    當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池的Ca2+濃度下降到一定程度時(shí),STIM1蛋白的EF手性結(jié)構(gòu)與Ca2+分離,SAM結(jié)構(gòu)域調(diào)控STIM1蛋白從靜息狀態(tài)下的二聚體形式變成低聚狀態(tài),并重新分布于近胞膜處。同時(shí)SOAR區(qū)域結(jié)合包膜上的Orai蛋白,此時(shí)Orai蛋白從靜息狀態(tài)下的四聚體轉(zhuǎn)變?yōu)榱垠w,形成鈣釋放激活鈣通道,從而引起SOCE通道開放。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池內(nèi)的Ca2+獲得充分補(bǔ)充后,EF結(jié)構(gòu)重新結(jié)合Ca2+,STIM1蛋白很快從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞膜的偶聯(lián)結(jié)合中分離出來,從而導(dǎo)致Orai蛋白失活,SOCE通道也隨之關(guān)閉[4-5]。

    2 SOCE與細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)

    細(xì)胞外液游離的Ca2+濃度一般為1~2 mmol/L,而胞漿內(nèi)Ca2+的濃度為10~100 nmol/L,當(dāng)與受體偶聯(lián)的細(xì)胞膜鈣通道開放時(shí),胞外Ca2+順著高達(dá)百萬倍的濃度差快速地進(jìn)入胞漿內(nèi),細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度迅速上升,然后通過細(xì)胞內(nèi)鈣池的鈣重?cái)z取及胞膜上的ATP-鈣泵(ATP-Ca2+Pump)排出胞外,以主動(dòng)耗能的方式逐漸降低胞內(nèi)Ca2+濃度直至到達(dá)基線水平,整個(gè)過程稱為細(xì)胞鈣反應(yīng)或細(xì)胞鈣信號(hào)傳導(dǎo)。Ca2+是細(xì)胞外至胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的第二信使,無論是在興奮細(xì)胞還是非興奮性細(xì)胞中均扮演著不可或缺的角色,因此SOCE介導(dǎo)的鈣信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤生理、病理過程中起著關(guān)鍵作用,比如SOCE參與惡性腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性行為[3]。

    3 SOCE與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

    侵襲與轉(zhuǎn)移往往是惡性腫瘤治療失敗的主要原因,而腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制。腫瘤鱗狀上皮細(xì)胞的極性保持與緊密的細(xì)胞連接分別依賴于細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架與細(xì)胞黏附分子(如E-cadherin)的表達(dá),腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞分泌的EGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)及纖維母細(xì)胞生長因子等可刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT,主要分子事件包括細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架轉(zhuǎn)化成波形蛋白、E-cadherin表達(dá)下調(diào)并轉(zhuǎn)化為N-cadherin等,從而使上皮來源的腫瘤細(xì)胞失去細(xì)胞極性及與基底膜的連接,同時(shí)解除腫瘤細(xì)胞間原有的緊密連接,從而激發(fā)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲的潛能[6]。

    生長因子可通過各種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT,但是主要機(jī)制是依賴鈣信號(hào)發(fā)揮效應(yīng)。鈣信號(hào)通過增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞基因的表達(dá)以及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的退化,從而在EMT中扮演重要的角色[7]。比如STIM1依賴的Ca2+內(nèi)流可促進(jìn)波形蛋白及間質(zhì)標(biāo)記蛋白Snai1的轉(zhuǎn)化[8-10],而沉默STIM1可抑制E-cadherin向N-cadherin轉(zhuǎn)化[11]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中,ZHANG等[12]發(fā)現(xiàn)異常高表達(dá)的STIM1蛋白可促進(jìn)SOCE,從而致使結(jié)直腸癌細(xì)胞EMT發(fā)生。SCHAAR 等[13]也報(bào)道 TGF-β可增加SOCE,從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT,而沉默STIM1則反之。關(guān)于ECM的退化,SOCE提供了鈣信號(hào)的振幅,從而引起ECM退化,進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞EMT發(fā)生。導(dǎo)致ECM退化的另外一個(gè)蛋白是Ca2+依賴的肽鏈內(nèi)切酶基質(zhì)金屬蛋白酶,基質(zhì)金屬蛋白酶可降低細(xì)胞之間黏附分子的聯(lián)系,從而有利于癌細(xì)胞EMT的發(fā)生[14]。此外,癌細(xì)胞偽足的形成也有利于癌細(xì)胞EMT的發(fā)生,而鈣信號(hào)在細(xì)胞偽足及侵襲性偽足形成中也起了關(guān)鍵作用。如,當(dāng)使用SOCE抑制劑或沉默STIM1以及Orai1蛋白時(shí),偽足的形成被抑制,進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的EMT[15]。

    4 SOCE與腫瘤血管生成

    腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移與腫瘤新生血管的病理生成密切相關(guān)[16]。失去正常調(diào)控的腫瘤血管不僅為腫瘤增殖提供源源不斷的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣,也為局部侵襲的腫瘤細(xì)胞提供了一個(gè)可以利用循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官的重要突破口,從而使腫瘤細(xì)胞不受調(diào)控地增殖并進(jìn)展。從腫瘤微環(huán)境角度看,異常的腫瘤血管形成主要是腫瘤細(xì)胞通過分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)到局部微環(huán)境中招募血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管間質(zhì)細(xì)胞的結(jié)果。但是值得注意的是,這個(gè)過程并不單純是腫瘤細(xì)胞的行為,微環(huán)境中的血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管間質(zhì)細(xì)胞等其他非腫瘤細(xì)胞也積極參與其中[17]。

    VEGF等因子通過增加鈣信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)換,從而刺激內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖、黏附、遷移及小管形成[17-18]。SOCE同時(shí)也是內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+內(nèi)流的最主要方式,沉默內(nèi)皮細(xì)胞的STIM1和Orai1蛋白能減弱SOCE,從而抑制VEGF激活的鈣信號(hào),然后抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖[7,19]。在乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn),沉默STIM1與Orail均可明顯抑制小鼠腫瘤血管生成[20]。SOCE還能通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞中的VEGF分泌進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖。CHEN等[21]通過沉默宮頸癌細(xì)胞中的STIM1抑制VEGF分泌,從而減少腫瘤新生血管形成。YE等[22-23]發(fā)現(xiàn),EB病毒可促進(jìn)SOCE,重塑鈣信號(hào),刺激鼻咽癌細(xì)胞產(chǎn)生并分泌VEGF,從而促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的腫瘤新生血管形成,而阻斷EB病毒促進(jìn)的SOCE可抑制鼻咽癌細(xì)胞的腫瘤新生血管形成。此外,越來越多的證據(jù)表明內(nèi)皮祖細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤新生血管形成,從而加快腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移,而SOCE對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)及管狀形成至關(guān)重要[24]。還有研究發(fā)現(xiàn),在透明細(xì)胞癌分離的內(nèi)皮祖細(xì)胞中STIM1和Orai1表達(dá)上調(diào),從而增加內(nèi)皮祖細(xì)胞SOCE,促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖及新生血管形成[25]。

    目前,關(guān)于鈣信號(hào)傳導(dǎo)增加的情況,研究表明腫瘤血管生成主要與以下信號(hào)通路有關(guān):⑴ERK1/2信號(hào)通路。ERK1/2磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)代表比較普遍的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,VEGF通過此信號(hào)通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移,并促進(jìn)血管的自穩(wěn)態(tài)[26]。已有研究證實(shí),在內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF需要鈣信號(hào)激活ERK1/2信號(hào)通路[27],而ERK1/2信號(hào)通路的Ca2+募集主要是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫Ca2+釋放和胞外Ca2+內(nèi)流維持[17]。⑵PI3K/Akt信號(hào)通路。在內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF可能通過增加鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活PI3K/Akt信號(hào)通路,進(jìn)而影響血管生成[28]。⑶鈣調(diào)磷酸酶和細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤放大STIM1依賴的鈣信號(hào),可促進(jìn)NFAT信號(hào)激活[29]。Orai1蛋白介導(dǎo)的SOCE活化鈣調(diào)磷酸酶,可選擇性地激活NFAT,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的 NFAT發(fā)生核轉(zhuǎn)位[30-32]。此外,VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮鈣信號(hào)也需要募集Ca2+敏感轉(zhuǎn)錄因子NFAT,從而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及新生血管形成[26]。⑷非經(jīng)典的Wnt/Ca2+信號(hào)通路。在早期,非經(jīng)典的Wnt/Ca2+信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、遷移、極性改變及細(xì)胞命運(yùn)決定等方面起著關(guān)鍵作用。而Wnt/Ca2+信號(hào)通路可誘導(dǎo)NFAT依賴的基因表達(dá),從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免遭凋亡[33]。

    5 SOCE與腫瘤侵襲及遷移

    SOCE在多種惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要的角色,尤其表現(xiàn)在鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤中。在鼻咽癌中,通過沉默SOCE關(guān)鍵通道蛋白Orai1阻斷SOCE,可降低鼻咽癌細(xì)胞的局部遷移及體內(nèi)的血管翻出能力[34],阻斷SOCE還可以抑制鼻咽癌細(xì)胞的血管侵襲及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移定植[35]。此外,通過沉默SOCE通道另外一個(gè)關(guān)鍵蛋白STIM1阻斷EB病毒所重塑的胞內(nèi)鈣信號(hào),可抑制EGF誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞EMT,從而有效抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移行為[11]。在乳腺癌中,以RNA干擾技術(shù)敲低乳腺癌細(xì)胞中的Orai1和STIM1蛋白可以抑制SOCE激活,有效抑制乳腺癌細(xì)胞遷移;且SOCE可能通過調(diào)控小GTP酶活性發(fā)揮調(diào)控作用[20]。CHEN等[21]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)EGF可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞STIM1與Orai1蛋白聚集,從而刺激細(xì)胞增加SOCE,誘導(dǎo)黏著斑激酶及脯氨酸酪氨酸激酶磷酸化,同時(shí)細(xì)胞內(nèi)高濃度的Ca2+可激活鈣依賴的鈣蛋白酶Calpain活性,從而提高宮頸癌細(xì)胞的遷移能力;而干擾STIM1表達(dá)則反之,會(huì)抑制EGF而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞遷移能力。對(duì)于結(jié)直腸癌,GUI等[36]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織高表達(dá)Orai1蛋白,且高表達(dá)的Orai1與結(jié)直腸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),生存期也更短。ZHANG等[12]也報(bào)道了類似結(jié)果,即STIM1在結(jié)直腸癌患者癌組織中高表達(dá),且在淋巴轉(zhuǎn)移陽性的癌組織中表達(dá)水平更高,高表達(dá)STIM1患者預(yù)后也更差。還有研究報(bào)道,結(jié)直腸癌患者高表達(dá)STIM1蛋白,且通過增加環(huán)氧化酶2表達(dá)和前列腺素2的產(chǎn)生促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移[37]。在人濾泡性甲狀腺癌中,沉默STIM1可減弱甲狀腺癌細(xì)胞侵襲與增殖,并恢復(fù)促甲狀腺激素受體、甲狀腺特異蛋白表達(dá),增加碘的攝取,從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,顯著降低甲狀腺癌斑馬魚模型的生長[38]。

    6 SOCE與腫瘤免疫

    SOCE與細(xì)胞免疫及免疫治療也密切相關(guān)。STIM1和Orai1介導(dǎo)的SOCE被認(rèn)為是淋巴細(xì)胞Ca2+內(nèi)流的主要機(jī)制[39],主要參與T細(xì)胞增殖、T細(xì)胞受體誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄等[40-42]。由STIM和Orai蛋白基因突變引起的SOCE缺失會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能失調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致免疫缺陷[43-44]。FESKE等[45]發(fā)現(xiàn)Orai1基因發(fā)生突變可導(dǎo)致T細(xì)胞的SOCE功能失調(diào),而野生型Orai1蛋白的表達(dá)則能恢復(fù)患者T細(xì)胞的SOCE功能。細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocytes,CTLs)在抗腫瘤免疫治療中也起到關(guān)鍵作用,有研究發(fā)現(xiàn)CTLs的STIM1蛋白缺陷將難以控制體內(nèi)移植瘤的生長[46]。

    7 靶向于SOCE的抗腫瘤治療

    越來越多的研究表明,阻斷SOCE可能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移等惡性行為,因此靶向作用于SOCE的阻滯劑也有望成為新的抗腫瘤藥物。目前已有研究使用SOCE阻滯劑治療腫瘤并取得一定療效,但藥物相關(guān)毒副反應(yīng)等問題仍需進(jìn)一步明確。SKF96365是其中一種SOCE阻滯劑。ZHANG等[47]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和構(gòu)建裸鼠移植瘤模型證實(shí)了SKF96365不僅具有抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用,還可抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲遷移及血管生成。SCHAAR等[13]研究發(fā)現(xiàn)SKF96365可有效減少SOCE,從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞EMT及遷移行為。CHEN等[21]利用SKF96365也可減緩裸鼠移植瘤的生長及血管生成。在肝癌中,YANG等[48]發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中STIM1高表達(dá),且高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞株STIM1表達(dá)更高,而干擾該細(xì)胞株的STIM1表達(dá)或用SKF96365阻滯SOCE,調(diào)控黏著斑翻轉(zhuǎn),能明顯抑制肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲等惡性行為。ZHU等[49]在食管鱗狀細(xì)胞癌裸鼠移植瘤模型中也發(fā)現(xiàn),通過向裸鼠腹腔注射SKF96365能抑制Orai1蛋白活性,顯著抑制裸鼠移植瘤生長及血管生成等惡性行為。在前列腺癌細(xì)胞中SKF96365也顯示了抗腫瘤效應(yīng),當(dāng)使用SKF96365時(shí)細(xì)胞中的STIM1表達(dá)降低,并誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生自噬,從而抑制癌細(xì)胞增殖[50]。

    類似于SKF96365,2-氨基乙酯二苯基硼酸(2-aminoethoxy-diphenyl borate,2-APB)是另一種小分子的SOCE阻滯劑。YE等[22]研究發(fā)現(xiàn)2-APB可抑制鼻咽癌裸鼠移植瘤生長及腫瘤血管生成。HU等[51]報(bào)道,在乳腺癌細(xì)胞中TGF-β可上調(diào)STIM1和Orai1蛋白表達(dá),促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT,用2-APB抑制SOCE時(shí)可逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞EMT,從而抑制細(xì)胞遷移、侵襲。還有研究顯示,同時(shí)利用2-APB和SKF96365阻斷SOCE能有效抑制乳腺癌細(xì)胞遷移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20]。因此認(rèn)為,聯(lián)合治療模式可能進(jìn)一步抑制腫瘤的惡性行為,值得進(jìn)一步深入研究。還有一種新型的SOCE阻滯劑為RP4010。已有研究顯示RP4010在食管癌中具有抗腫瘤作用,可將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期并抑制細(xì)胞增殖,同時(shí)也能抑制食管癌裸鼠移植瘤生長[52]。

    8 小結(jié)

    SOCE與腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲、EMT、腫瘤血管生成及腫瘤免疫密切相關(guān),在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,調(diào)控SOCE通道相關(guān)關(guān)鍵蛋白能影響腫瘤的惡性行為,但是具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。目前大多研究在體外細(xì)胞及裸鼠實(shí)驗(yàn)層面探索和發(fā)掘靶向作用于SOCE的抗腫瘤藥物,但是用于臨床試驗(yàn)的SOCE阻滯劑以及SOCE與腫瘤免疫的研究仍較少,因此今后仍需繼續(xù)深入挖掘SOCE與腫瘤免疫的作用機(jī)制,并探索將SO CE阻滯劑應(yīng)用于臨床的策略。

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