疫情和疫苗時(shí)代的手足口病診治進(jìn)展和防控對(duì)策

趙仕勇

手足口病是一種全球性傳染病，但在亞太地區(qū)特別是中國(guó)尤為高發(fā)。自2008年手足口病在我國(guó)大范圍流行已過(guò)去10多年，手足口病仍是我國(guó)發(fā)病率最高、死亡病例數(shù)最多的丙類傳染病，嚴(yán)重影響兒童健康［1］。20多種腸道病毒均可引發(fā)手足口病，其中柯薩奇病毒A組16型（CA-16）和腸道病毒71型（EV-71）是引起全球多次大規(guī)模手足口病暴發(fā)流行的重要病原；EV-71也是引起重癥病例死亡的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)病原［2-3］，手足口病已成為我國(guó)兒童重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

1 手足口病流行的過(guò)去、現(xiàn)狀及趨勢(shì)

2008年至2016年我國(guó)共報(bào)告手足口病約1，625萬(wàn)例，平均年報(bào)告病例數(shù)約180萬(wàn)，報(bào)告重癥病例14.53萬(wàn)例，死亡3，500余例，手足口病給我國(guó)兒童生命健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅［4］。不同年度手足口病病原構(gòu)成存在差異，但重癥和死亡病例中始終以EV-71為主。全球循環(huán)和流行的EV-71已經(jīng)劃分為7個(gè)基因型（A～G）和14個(gè)亞型（B0～B7，C1～C6），其中B和C基因型是目前全球流行的優(yōu)勢(shì)基因型，我國(guó)近年流行EV-71感染以C4基因亞型中C4a進(jìn)化分支為優(yōu)勢(shì)基因型［5］，其他腸道病毒同樣有重癥和危重病例［6］。需要注意的是，近年來(lái)，我國(guó)CA-6、CA-10等感染所致手足口病例有增多趨勢(shì)明顯，且多有重癥危重癥的發(fā)生［7］。另外，研究發(fā)現(xiàn)低年齡發(fā)病和誤診率高也是重癥和死亡病例的重要因素［8］。近年來(lái)，浙江省大部分突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生在學(xué)校，尤其是小學(xué)和托幼機(jī)構(gòu)，手足口病仍為主要病種［9］。2020年初，新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情暴發(fā)，減少人群聚集、提倡居民佩戴口罩等防控措施在一定程度上減少手足口病等部分傳染病的傳播［10-11］。2020年浙江省手足口病報(bào)告發(fā)病率為99.64/10萬(wàn)，比2015年至2019年均值下降62.35%［12］。但2021年我國(guó)大部分省份尤其南部和東部省份手足口病持續(xù)上升，1～3月全國(guó)報(bào)告手足口病病例117,568例，報(bào)告發(fā)病率為8,138/10萬(wàn)，與2020年同期相比，報(bào)告病例數(shù)上升244.8%，重癥數(shù)上升196.4%，與2018年至2020年同期平均水平相比，報(bào)告病例數(shù)上升29.5%，重癥數(shù)下降39.1%，死亡數(shù)持平［13］，報(bào)告病例數(shù)居前5位的省份依次是浙江、廣西、廣東、云南和江蘇，5省份報(bào)告病例數(shù)占全國(guó)病例總數(shù)的50.9%。如腸道病毒發(fā)生優(yōu)勢(shì)血清轉(zhuǎn)變、基因變異或出現(xiàn)新病原，則可能導(dǎo)致重癥和死亡增多［13］。

2 手足口病臨床分型、分期及重癥病例的早期識(shí)別

原國(guó)家衛(wèi)生部制定了2008版“手足口病診療指南”［14］，該指南將手足口病分為普通病例和重癥病例，提出普通病例和重癥病例的不同治療原則以及重癥早期預(yù)警指標(biāo)?！笆肿憧诓≡\療指南2010版”［15］又將重癥病例進(jìn)一步分為重型和危重型，界定了普通病例和重癥、危重癥病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2011年原國(guó)家衛(wèi)生部頒布“腸道病毒71型感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)”［16］作為對(duì)2010版指南的補(bǔ)充，該共識(shí)對(duì)EV-71感染手足口病進(jìn)行更加細(xì)化的臨床分期和分型。2018版手足口病診療指南［17］強(qiáng)調(diào)重癥病例診療關(guān)鍵在于及時(shí)準(zhǔn)確地識(shí)別第2期和第3期，阻止發(fā)展為第4期。年齡＜3歲、病程＜3 d和EV-A71感染為重癥高危因素，下列指標(biāo)提示患兒可能發(fā)展為重癥病例危重型：（1）持續(xù)高熱：體溫＞39℃，常規(guī)退熱效果不佳；（2）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：出現(xiàn)精神萎靡、頭痛、眼球震顫或上翻、嘔吐、易驚、肢體抖動(dòng)、吸吮無(wú)力、站立或坐立不穩(wěn)等；（3）呼吸異常：呼吸增快、減慢或節(jié)律不整。安靜狀態(tài)下呼吸頻率＞30～40次/min；（4）循環(huán)功能障礙：心率增快（＞160次/min）、出冷汗、四肢末梢發(fā)涼、皮膚發(fā)花、血壓升高、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)（＞2 s）；（5）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L，除外其他感染因素；（6）血糖升高：出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，血糖＞8.3 mmol/L；（7）血乳酸升高：出現(xiàn)循環(huán)功能障礙時(shí)，通常血乳酸≥2.0 mmol/L，其升高程度可作為判斷預(yù)后的參考指標(biāo)。盡管當(dāng)前重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)和監(jiān)測(cè)方法空前發(fā)展，但體溫、呼吸、脈搏/心率，皮膚、腦、腎臟等臟器灌注，精神反應(yīng)，吸吮是否有力，有無(wú)驚跳等簡(jiǎn)單的臨床癥狀和體征仍然是重型/危重型手足口病早期識(shí)別的重點(diǎn)［18］。

3 病原學(xué)及血清學(xué)檢查

3.1 病原學(xué)檢測(cè)的主要方法 （1）病毒分離：病毒分離培養(yǎng)對(duì)技術(shù)要求較高，費(fèi)用較貴，時(shí)間長(zhǎng)，不適用臨床常規(guī)開展。（2）血清學(xué)病原檢測(cè)：主要ELISA法用于檢測(cè)病毒免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）抗體。特點(diǎn)是快速、經(jīng)濟(jì)、對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求不高。人感染EV71和CA16后，用ELISA法最早可從發(fā)病1 d后檢測(cè)出患兒血清中特異性IgM抗體，3～4個(gè)月后檢測(cè)消失。EV71感染后5 d，陽(yáng)性率達(dá)100%。而CA16在發(fā)病8 d后，陽(yáng)性率達(dá)100%，可以用于早期快速檢測(cè)。但是EV71-IgM 和CA16-IgM ELISA之間會(huì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，假陽(yáng)性率分別為31.1%和27.5%［19］。IgM抗體在體內(nèi)存在時(shí)間較長(zhǎng)，EV-A71存在較大比例亞臨床感染，單份標(biāo)本檢測(cè)為陽(yáng)性難以區(qū)別是急性期感染還是近期曾經(jīng)感染。血清學(xué)檢測(cè)證實(shí)EV-A71 IgM陽(yáng)性，還需結(jié)合臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)綜合判斷。腦脊液EV71-IgM抗體測(cè)定對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)受累的EV71型重癥手足口病診斷的敏感度為60.2%，特異度為100%，故腦脊液EV71-IgM抗體測(cè)定可成為重癥手足口病患兒實(shí)驗(yàn)室檢查的重要指標(biāo)［20］。（3）聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）：該技術(shù)幾乎可檢出病毒所有的血清型，與傳統(tǒng)方法相比敏感度、特異度和檢出率均較高。實(shí)時(shí)熒光PCR與常規(guī)PCR相比特異性強(qiáng)、自動(dòng)化程度高、污染率低，目前為手足口病的首選檢查方法。咽拭子標(biāo)本理論上是最早能夠采集到病毒的，咽部是手足口病相關(guān)病毒最早感染繁殖的部位，采集簡(jiǎn)便易行但要注意采集的部位、力度及采集時(shí)間。國(guó)內(nèi)外資料顯示，糞便標(biāo)本是目前EV病原學(xué)檢測(cè)最為常用的標(biāo)本，檢出率高于咽試子標(biāo)本［21］。若采集不到患者糞便，也可以采集肛拭子標(biāo)本［22］。皰疹液作為病毒學(xué)檢測(cè)標(biāo)本同樣有效，且具有采樣部位相對(duì)無(wú)菌的優(yōu)點(diǎn)，只是采集起來(lái)相對(duì)困難。腦脊液中EV71和COA16病毒核酸的陽(yáng)性檢出率不到5%。但腦脊液對(duì)于檢測(cè)其他腸道病毒，特別是B組的腸道病毒引起的無(wú)菌性腦膜炎的診斷有重要價(jià)值［23］。

3.2 聯(lián)合檢測(cè) 由于不同的病程條件、標(biāo)本采集、病毒復(fù)制及排毒周期以及個(gè)體免疫差異等因素，單種方法的檢測(cè)均存在一定的局限性和漏檢率，核酸與抗體聯(lián)合檢測(cè)有助于提高早期診斷檢出率［24-26］尤其對(duì)于重癥手足口病患兒，病毒核酸聯(lián)合血清/腦脊液IgM抗體檢測(cè)總陽(yáng)性率提至96%～98%，具有較高的臨床診斷應(yīng)用價(jià)值，有望成為手足口病實(shí)驗(yàn)室診斷的新方案［27-28］。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.1 臨床診斷 （1）流行病學(xué)史：常見于學(xué)齡前兒童，嬰幼兒多見。流行季節(jié)，當(dāng)?shù)赝杏讬C(jī)構(gòu)及周圍人群有手足口病流行，發(fā)病前與手足口病患兒有直接或間接接觸史。（2）臨床表現(xiàn)：符合上述臨床表現(xiàn)。極少數(shù)病例皮疹不典型，部分病例僅表現(xiàn)為腦炎或腦膜炎等，診斷需結(jié)合病原學(xué)或血清學(xué)檢查結(jié)果。

4.2 確診病例 在臨床診斷病例基礎(chǔ)上，具有下列之一者即可確診。（1）腸道病毒（CV-A16、EV-A71等）特異性核酸檢查陽(yáng)性。（2）分離出腸道病毒，并鑒定為CV-A16、EVA71或其他可引起手足口病的腸道病毒。（3）急性期血清相關(guān)病毒IgM抗體陽(yáng)性。（4）恢復(fù)期血清相關(guān)腸道病毒的中和抗體比急性期升高＞4倍。

5 治療進(jìn)展

5.1 病因治療［29-30］目前尚無(wú)治療手足口病的特效藥物。研究顯示，臨床上使用干擾素-α2b（IFN-α2b）噴霧或霧化，抗病毒藥物進(jìn)行治療可有助于改善癥狀，縮短病程。IFN-α2b噴霧劑：100萬(wàn)IU/d，1次/1～2 h，可噴于口腔患處，以覆蓋病損為宜，療程3～7 d，首日劑量可加倍。還可使用IFN-α霧化吸入：IFN-α1b 2～4μg/（kg·次）或IFN-α2b 20～40萬(wàn)IU/（kg·次），2次/d，療程3～7 d。阿昔洛韋、更昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷等此類藥物是抗DNA病毒藥，對(duì)包括腸道病毒在內(nèi)的RNA病毒無(wú)效，因此，不應(yīng)使用治療手足口病。奧司他韋是一種口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過(guò)抑制流感病毒包膜上的神經(jīng)氨酸酶，阻斷病毒顆粒從宿主細(xì)胞表面脫落，從而阻止子代病毒顆粒在體內(nèi)的復(fù)制和釋放，僅用于治療甲型流感和乙型流感。由于手足口病和流感的致病病毒不同，因此不應(yīng)使用奧司他韋治療手足口病。同時(shí)鑒于利巴韋林的不良反應(yīng)較多，不常規(guī)推薦利巴韋林治療兒童手足口病。

5.2 液體療法 重癥患者可出現(xiàn)腦水腫、肺水腫及心功能衰竭，應(yīng)控制液體入量，給予生理需要量60～80 mL/（kg·d）（脫水劑不計(jì)算在內(nèi)），建議勻速給予，即2.5～3.3 mL/（kg·h），注意維持血壓穩(wěn)定。休克患者在應(yīng)用血管活性藥物同時(shí)，給予0.9%氯化鈉溶液5～10 mL/（kg·次）進(jìn)行液體復(fù)蘇，15～30 min內(nèi)輸入，此后酌情補(bǔ)液，避免短期內(nèi)大量擴(kuò)容。仍不能糾正者給予膠體液（如白蛋白或血漿）輸注。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可依據(jù)中心靜脈壓（CVP）、動(dòng)脈血壓（ABP）等指導(dǎo)補(bǔ)液。

5.3 血管活性藥物 早期識(shí)別手足口病危重患兒并給予恰當(dāng)?shù)难h(huán)支持尤其血管活性藥是降低病死率的關(guān)鍵［31］。在手足口病不同分期，血管活性藥物的選擇與應(yīng)用方法有所不同?？稍诖才孕呐K超聲或連續(xù)多普勒無(wú)創(chuàng)血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（USCOM）等輔助檢查協(xié)助下，測(cè)定左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心臟指數(shù)（CI）和外周血管阻力指數(shù)（SVRI）等指標(biāo)，優(yōu)化血管活性藥物的使用。第3期患兒血流動(dòng)力學(xué)改變?yōu)楦邉?dòng)力高阻力型，以使用擴(kuò)血管藥物為主?？墒褂妹琢r(nóng)，負(fù)荷量50～75μg/kg，15 min輸注完畢，維持量從0.25μg/（kg·min）起始，逐步調(diào)整劑量，最大可達(dá)1μg/（kg·min），一般不＞72 h。高血壓者應(yīng)將血壓控制在該年齡段嚴(yán)重高血壓值以下，可用酚妥拉明1～20μg/（kg·min），或硝普鈉0.5～5μg/（kg·min），由小劑量開始逐漸增加劑量，直至調(diào)整至合適劑量，期間密切監(jiān)測(cè)血壓等生命體征。第4期血壓下降時(shí)，可應(yīng)用正性肌力及升壓藥物治療，如：多巴胺5～20μg/（kg·min），去甲腎上腺素0.05～2μg/（kg·min），腎上腺素0.05～2μg/（kg·min）或多巴酚丁胺2.5～20μg/（kg·min）等，從低劑量開始，以能維持接近正常血壓的最小劑量為佳。以上藥物無(wú)效者，可試用血管加壓素或左西孟旦等藥物治療，血管加壓素：20μg/kg，1次/4h，靜脈緩慢注射，用藥時(shí)間視血流動(dòng)力學(xué)改善情況而定；左西孟旦負(fù)荷劑量6～12μg/kg靜脈注射，維持量0.1μg/（kg·min）。

5.4 丙種球蛋白（IVIG） IVIG能抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的過(guò)度炎癥反應(yīng)，降低炎性介質(zhì)濃度，起到免疫增強(qiáng)和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，但目前仍無(wú)大樣本、強(qiáng)證據(jù)對(duì)照研究證明IVIG的療效。指南和共識(shí)均明確指出手足口病第2期不建議常規(guī)使用IVIG，有腦脊髓炎和高熱等中毒癥狀嚴(yán)重的病例考慮使用，第3期危重患者應(yīng)及時(shí)應(yīng)用。第4期使用IVIG的療效有限。建議應(yīng)用指征為：精神萎靡、肢體抖動(dòng)頻繁；急性肢體麻痹；安靜狀態(tài)下呼吸頻率＞30～40次/min（按年齡）；出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋；心率增快＞140～150次/min（按年齡）?？砂凑?.0 g/（kg·d）給藥，連續(xù)應(yīng)用2 d［32］。

5.5 糖皮質(zhì)激素 我國(guó)有前瞻性、多中心研究發(fā)現(xiàn)，重癥及危重癥EV-71感染患兒中，腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率較高，且EV-71感染危重患兒更易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全［33］，提示部分重癥和危重癥患者可能需要適量補(bǔ)充外源性激素治療。2018年指南建議［17］第2期一般不主張使用糖皮質(zhì)激素，有腦脊髓炎和持續(xù)高熱等表現(xiàn)者、第3期和第4期患兒可酌情給予糖皮質(zhì)激素治療?？蛇x用甲基潑尼松龍1～2 mg/（kg·d），或氫化可的松3～5 mg/（kg·d），或地塞米松0.2～0.5 mg/（kg·d），一般療程3～5 d。病情穩(wěn)定后，盡早停用。不推薦常規(guī)大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

6 機(jī)械通氣

重癥手足口病發(fā)生急性呼吸功能不全及早氣管插管應(yīng)用呼吸機(jī)，是搶救重癥手足口病的重要措施。設(shè)置合理的機(jī)械通氣條件、尤其是合適的PEEP對(duì)減少肺部滲出、阻止肺水腫及肺出血發(fā)展、改善通氣和氧合非常關(guān)鍵。機(jī)械通氣指征：（1）呼吸急促、減慢或節(jié)律改變；（2）氣道分泌物明顯增多，或呈淡紅色或血性；（3）短期內(nèi)肺部出現(xiàn)濕性羅音；（4）胸部X線檢查肺部明顯滲出性病變；（5）動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）或動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）明顯下降；（6）頻繁抽搐伴/或深度昏迷；（7）面色蒼白、紫紺、血壓下降。

7 其他

7.1 血液凈化 危重癥患兒有條件時(shí)可開展床旁連續(xù)性血液凈化治療，目前尚無(wú)具體推薦建議。血液凈化輔助治療有助于降低“兒茶酚胺風(fēng)暴”，減輕炎癥反應(yīng)，協(xié)助液體平衡和替代腎功能等，適用于第3期和第4期患兒［34-35］。

7.2 體外生命支持 包括體外膜肺（ECMO）、體外左心支持（ECLVS）、或ECMO+左心減壓（LV vent）等。適用于常規(guī)治療無(wú)效的合并心肺衰竭的危重型患兒，其中ECMO+左心減壓適用于合并嚴(yán)重肺水腫和左心衰竭的重癥患兒。嚴(yán)重腦功能衰竭的患兒不建議使用。

8 手足口病防控的應(yīng)對(duì)策略

對(duì)病原進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤和監(jiān)控，了解病原譜的變化，做好傳染病防控工作，其流行態(tài)勢(shì)及其對(duì)兒童健康的危害需給予充分關(guān)注。及時(shí)更新學(xué)習(xí)《手足口病診療指南》等臨床知識(shí)體系，有助于臨床醫(yī)師第一時(shí)間進(jìn)行識(shí)別、精準(zhǔn)診療。大力開展健康教育以提高公眾防病意識(shí)以及加強(qiáng)托幼機(jī)構(gòu)預(yù)防指導(dǎo)等。積極推廣我國(guó)研發(fā)上市EV71 型滅活疫苗接種，免疫效果肯定，可有效預(yù)防危重癥的發(fā)生［36］。但EV-A71疫苗接種僅可以預(yù)防EV-A71感染，不能預(yù)防非EV71其他腸道病毒感染。臨床診斷HFMD還需結(jié)合EV-A71疫苗史、流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)綜合判斷，確診需要腸道病毒核酸檢測(cè)。需研發(fā)非EV71其他腸道病毒多價(jià)滅活疫苗，將對(duì)手足口病的有效防控起到更大推動(dòng)作用。