癲癇猝死的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

馬海翔 許晴 王預(yù)齡 廉晰婷 于倩 張洪海

癲癇是一種神經(jīng)興奮性疾病，主要表現(xiàn)為不可預(yù)測的、反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。目前全球癲癇患者的數(shù)量達(dá)到近7,000萬［2］。據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO最新統(tǒng)計，全球每年新發(fā)的癲癇病例數(shù)達(dá)240萬［3］，其中中國的癲癇患者總數(shù)超過1,000萬，且以每年40～50萬的速度遞增［4］。相較于正常人群，癲癇患者的早期病死率明顯增加。癲癇增加患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙、猝死及其他意外死亡等并發(fā)癥的風(fēng)險，尤其是藥物難治性癲癇，由于其病因難以明確，患者經(jīng)常死于各種并發(fā)癥，其中最為嚴(yán)重的并發(fā)癥為癲癇猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）。SUDEP是癲癇患者過早死亡的主要原因［5］。SUDEP是指診斷明確的癲癇患者，突然發(fā)生無法預(yù)料的死亡，排除車禍、創(chuàng)傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等明確原因，猝死前可有或無癲癇性發(fā)作，死后尸檢未發(fā)現(xiàn)中毒或解剖學(xué)致死病因的猝死［6］。本文對SUDEP最新研究進(jìn)展作如下綜述。

1 SUDEP的流行病學(xué)

1.1 全球范圍 SUDEP的發(fā)生率在擬行癲癇治療術(shù)或術(shù)后患者中為6.3～9.3/（1,000人·年），在癲癇臨床患病人群中為1.1～5.9/（1,000人·年），在社區(qū)人群中為0.35～2.3/（1,000人·年）［7］。由于缺乏對SUDEP的認(rèn)識和研究的各種限制，SUDEP的發(fā)生率在一定程度上被低估。一項基于人群癲癇猝死研究的薈萃分析得出，癲癇患者發(fā)生SUDEP的概率為1.2/（1,000人·年）［7］。研究表明，世界范圍內(nèi)，癲癇患者的病死率是普通人群的2～3倍。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，癲癇猝死的發(fā)生與年齡有一定的相關(guān)性，癲癇猝死的發(fā)生率在幼兒中較低，在青少年中較高，在年輕人中達(dá)到高峰，此后隨年齡增長顯著降低［7］。癲癇猝死的主要危險因素包括全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）夜間發(fā)作和持續(xù)發(fā)作［5］。避免患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，尤其是全身性強(qiáng)直陣攣的發(fā)作，將有助于降低SUDEP的發(fā)生率。除此之外，加強(qiáng)癲癇患者的夜間監(jiān)護(hù)對于SUDEP的發(fā)生具有保護(hù)作用［8］。

1.2 國內(nèi)范圍 國內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，我國癲癇的患病率在4%～7%，患病人數(shù)約1,000萬，新發(fā)病患者為65～70萬/年［4，9］，國內(nèi)SUDEP每年可導(dǎo)致2萬多癲癇患者死亡［10］，占癲癇患者死亡的7.5%～17%。國內(nèi)疑似癲癇猝死的發(fā)生率為2.34/（1,000人·年），與其他高收入國家相比，中國癲癇患者SUDEP的發(fā)生率相對較高［11］。

SUDEP的發(fā)生率與癲癇發(fā)作頻率或癲癇發(fā)作年齡存在關(guān)聯(lián)，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注那些癲癇發(fā)病年齡較早和難治性癲癇患者。同時，控制癲癇發(fā)作有助于降低癲癇猝死的風(fēng)險。

2 SUDEP的發(fā)生機(jī)制

盡管癲癇患者死亡與發(fā)病模式的關(guān)系可以追溯到1868年英國神經(jīng)病學(xué)Bacon GM教授在《Lancet》上刊發(fā)的相關(guān)論著［12］，但由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且很難獲得癲癇患者SUDEP發(fā)生時的實時監(jiān)測數(shù)據(jù)，目前醫(yī)學(xué)界對于SUDEP發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識依然有限。

SUDEP發(fā)生的一個已知的主要危險因素是復(fù)發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。研究表明，引起全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)對腦干呼吸或自主神經(jīng)控制中心產(chǎn)生抑制作用，從而導(dǎo)致通氣不足、呼吸暫停和心功能衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡［13］。近年來，越來越多的研究表明，呼吸和循環(huán)功能障礙是SUDEP發(fā)生的潛在機(jī)制。MORTEMUS是一項描述癲癇患者死亡時心肺功能的大規(guī)模研究。［14］。該研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者在心肺驟停之前幾乎都有1次GTCS，在癲癇發(fā)作后可立即引發(fā)進(jìn)行性心動過緩和呼吸暫停，且?guī)缀跛胁±慕K末呼吸暫停均發(fā)生在心臟停搏之前。通過觀察患者心率變異性（HRV）和磁共振成像可以發(fā)現(xiàn)，癲癇患者發(fā)生的腦干萎縮會破壞自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡，如損害擴(kuò)散到中腦則會增加SUDEP的風(fēng)險。腦干，海馬和杏仁核以及大腦的其他部分（例如島葉皮層）對自主神經(jīng)系統(tǒng)的控制起重要作用。

因此，當(dāng)癲癇發(fā)作擴(kuò)散到中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的其他皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，會出現(xiàn)中樞自主神經(jīng)紊亂，引起呼吸和心血管功能障礙。近年來，國內(nèi)針對SUDEP發(fā)病機(jī)制的研究開始著重于探究SUDEP與心臟和呼吸的關(guān)聯(lián)。

2.1 心臟與SUDEP 心臟接受自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。癲癇發(fā)作造成自主神經(jīng)紊亂進(jìn)而影響心臟正常功能，帶來致命性心律失常。研究表明，癲癇發(fā)作引起的兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）釋放與鈣離子（Ca2+）介導(dǎo)的心臟病理生理變化有關(guān)，會導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的損傷［15］。ZHAO等［16］研究發(fā)現(xiàn)在DBA/1小鼠中反復(fù)誘導(dǎo)癲癇誘發(fā)癲癇誘發(fā)的呼吸驟停（seizure-induced respiratory arrest，S-IRA）會對心室造成壞死性損傷，這種心臟損傷是由局部Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡引起的，其發(fā)生率和損傷大小取決于S-IRA發(fā)生的總次數(shù)。但是該模型中觀察到的心肌鈣損傷，是由于交感神經(jīng)過度活躍，還是呼吸抑制產(chǎn)生的缺氧導(dǎo)致的，還需要進(jìn)一步探究。

SUDEP被認(rèn)為與癲癇發(fā)作相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)［17］，而HRV的降低是自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的標(biāo)志，其與心源性猝死風(fēng)險的增加有關(guān)，可能是診斷癲癇猝死的一個重要依據(jù)。HRV降低會使患者更易出現(xiàn)心動過速，可導(dǎo)致癲癇患者意外猝死，且心動過速出現(xiàn)時心率的變化可能因年齡而異。針對HRV，CHEN等［18］回顧性分析99例兒童和96例成人癲癇發(fā)作時心率的變化。隨著年齡的增長，兒童HRV和最大心率增加，兒童在不同時間的心率和發(fā)作前10s的心率差值均高于基線。這可能解釋了相比于成人，兒童癲癇發(fā)作更易被預(yù)測，有利于難治性患者的亞臨床發(fā)作研究和治療效率的提高。雷諾定受體2（ryanodine receptor-2，RyR2）主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)的鈣通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，在心臟和大腦中廣泛分布且高度表達(dá)。關(guān)于心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)與心律失常的研究顯示：RyR2與SUDEP有密切關(guān)系，其功能異常將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常、心臟肥大、心力衰竭和其他心臟異常［19］。MA等［20］應(yīng)用測序技術(shù)對292例兒童良性癲癇伴中央顳棘波患者（家系）進(jìn)行遺傳變異的篩查，發(fā)現(xiàn)RyR2基因突變，且同時存在心律失常和心臟結(jié)構(gòu)損傷，提示RyR2可能是癲癇的致病基因。該研究提出，RyR2突變的患者可有癲癇和心臟病共存。

2.2 呼吸與SUDEP SUDEP的具體作用機(jī)制尚不清楚，仍有爭議。目前，幾種理論假設(shè)主要集中在三個可能的因素上：呼吸功能障礙、心功能不全和發(fā)作后覺醒缺陷；具體包括竇性心動過緩或心臟驟停、呼吸抑制、腦功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙和中樞調(diào)節(jié)異常［22-23］。其中，心臟或呼吸功能的自主失調(diào)被認(rèn)為是SUDEP的發(fā)生基礎(chǔ)，呼吸暫停則被認(rèn)為是SUDEP的直接原因。

癲癇發(fā)作期的呼吸抑制常見且嚴(yán)重，會誘發(fā)低氧血癥，繼而導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙及致死性的心律失常，最終引起癲癇猝死的發(fā)生。BATEMAN等［21］在一項研究中分析56例癲癇患者的304次癲癇發(fā)作，有101次發(fā)作時血氧飽和度＜90%，31次發(fā)作時血氧飽和度＜80%，11次發(fā)作時血氧飽和度＜70%。

自主呼吸由皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)核束控制，島葉以下的纖維束與皮質(zhì)脊髓束也被認(rèn)為參與呼吸活動的控制，特別是緊張性呼吸，這證明島葉內(nèi)感覺系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)會對自主呼吸產(chǎn)生影響。島葉在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能（包括心臟和呼吸功能）中的重要性，已經(jīng)在解剖和臨床中被充分證明［24］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，起源于皮質(zhì)的發(fā)作性放電可通過致癇信號網(wǎng)絡(luò)直接或間接性累及大腦島葉，導(dǎo)致癲癇患者出現(xiàn)心肺功能障礙、中樞性呼吸暫停、心律失常和猝死。因此，島葉可能是導(dǎo)致SUDEP的重要因素。另外，一些研究者提出，呼吸和循環(huán)功能障礙是由大腦異常放電引起的。當(dāng)癲癇樣放電從前腦部位擴(kuò)散到杏仁核時，就會發(fā)生中樞性呼吸暫停和氧飽和度降低。

3 神經(jīng)遞質(zhì)

相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，無論小鼠品系是DBA/1還是C57BL/6J，S-IRA總是發(fā)生在戊四唑（pentylenetetrazol，PTZ）誘發(fā)的全身性癲癇發(fā)作之后、心臟停搏之前，這意味著S-IRA可能是SUDEP的主要誘因。與SUDEP相關(guān)動物模型的數(shù)據(jù)表明，包括DBA/1小鼠在內(nèi)，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的缺乏與S-IRA密切相關(guān)［25］。除5-HT，去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）也被認(rèn)為與S-IRA密切相關(guān)。

3.1 5-HT 5-HT又稱血清素（serotonin），主要存在于動物（包括人類）的胃腸道、血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。5-HT受體復(fù)雜，已發(fā)現(xiàn)7種5-HT受體亞型。5-HT通過激動不同的5-HT受體產(chǎn)生不同的藥理作用。臨床上使用選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOIs）提高突觸間隙5-HT濃度以治療抑郁等諸多精神心理癥狀。中樞的5-HT神經(jīng)元主要位于延髓中縫核和中腦中縫背核（dorsal raphe nucleus，DR），調(diào)節(jié)機(jī)體較多重要功能，包括二氧化碳水平升高引起的呼吸和覺醒增加，而這些功能經(jīng)常因癲癇發(fā)作而受損。

5-HT是包括呼吸和覺醒在內(nèi)的許多重要功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，包括DBA/1小鼠在內(nèi)的動物模型中，5-HT的缺失與S-IRA密切相關(guān)［26］。有研究發(fā)現(xiàn)，在最大電休克（maximal electroshock，MES）誘發(fā)的全身性癲癇發(fā)作期間，5-HT缺乏的Lmx1b（f/f/p）小鼠中觀察到S-IRA和隨后終末停搏的發(fā)生［27］。因此，5-HT能神經(jīng)傳遞的缺失可能與S-IRA的發(fā)生有關(guān)。同時，SUDEP相關(guān)動物模型DBA/1小鼠在出現(xiàn)全身性聽源性癲癇（audiogenic seizures，AGSz）后誘發(fā)S-IRA，隨后發(fā)生心律失常和死亡，是一個研究SUDEP非常有價值的模型。ZHANG等［25］應(yīng)用DBA/1小鼠探討5-HT能神經(jīng)傳遞在S-IRA發(fā)病機(jī)制中的作用，并首次對DBA/1和有S-IRA抗性的C57BL/6J小鼠腦干中的色氨酸羥化酶-2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）進(jìn)行了定量研究。TPH2是決定大腦5-HT水平的關(guān)鍵因素——限速酶，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT合成的前體［28］。該研究發(fā)現(xiàn)，與C57BL/6J小鼠相比，重復(fù)聲刺激導(dǎo)致DBA/1小鼠腦干TPH2表達(dá)降低，表明DBA/1小鼠在TPH2活性方面具有多態(tài)性（polymorphism）。同時通過研究5-HTP對DBA/1小鼠聲刺激和PTZ誘發(fā)SUDEP的影響，發(fā)現(xiàn)5-HTP能減少聲刺激和PTZ誘發(fā)的S-IRA。因此得出結(jié)論，在任一癲癇模型中，直接補(bǔ)充外源性5-HTP，可以促進(jìn)腦內(nèi)5-HT的合成，從而抑制小鼠S-IRA的發(fā)生。同時有研究發(fā)現(xiàn)，DBA/1小鼠腦干中TPH2活性降低，5-HT合成減少。因此，5-HTP可能是一種預(yù)防SUDEP的潛在靶點。

CHEN等［26］研究推測具有S-IRA傾向的DBA/1小鼠和有S-IRA抗性的C57BL/6J小鼠大腦中可能存在TPH2活性和5-HT合成的遺傳差異，通過ELISA法檢測DBA/1小鼠和C57BL/6J小鼠腦組織中TPH2活性和5-HT、5-HTP的濃度，發(fā)現(xiàn)DBA/1小鼠TPH2活性和5-HT合成降低，即DBA/1小鼠腦組織中TPH2的活性低于C57BL/6J小鼠腦組織中TPH2的活性，這可能是DBA/1小鼠對S-IRA固有敏感性的原因。有研究提示異常的5-HT神經(jīng)傳遞可能在S-IRA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［26，29］。LY393558是一種5-HT再攝取抑制劑和5-HT1B/1D受體拮抗劑，在使用LY393558小鼠中發(fā)現(xiàn)其減少強(qiáng)直性癲癇的發(fā)生率，但不影響其他與癲癇有關(guān)的行為，表明LY393558對DBA/1小鼠S-IRA有選擇性的阻斷作用，可有效預(yù)防S-IRA［26］。

為進(jìn)一步了解5-HT神經(jīng)傳遞在S-IRA發(fā)病機(jī)制中的具體投射通路，ZHANG等［30］基于其之前的研究假設(shè)，認(rèn)為向前腦進(jìn)行5-HT投射的DR與S-IRA發(fā)生有密切關(guān)系。在其實驗中，CHR2在DBA/1 TPH2-ChR2轉(zhuǎn)基因小鼠中5-HT神經(jīng)元上特異性地表達(dá)。在DBA/1小鼠SUDEP模型中，使用光遺傳學(xué)技術(shù)選擇性激活DR中的5-HT能神經(jīng)元，引起5-HT能神經(jīng)元去極化，導(dǎo)致腦內(nèi)5-HT釋放，可逆地降低由聲刺激誘發(fā)的S-IRA的發(fā)生率。由此得出結(jié)論：DBA/1小鼠發(fā)生S-IRA與DR中5-HT神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的缺陷有關(guān)，對DR進(jìn)行靶向干預(yù)有助于預(yù)防SUDEP的發(fā)生。

3.2 NE NE主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元合成和分泌。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以NE為遞質(zhì)的神經(jīng)元稱為去甲腎上腺素能神經(jīng)元。NE可與α和β兩類腎上腺素能受體結(jié)合。與腎上腺素相比，NE主要與α受體（包括α1和α2）結(jié)合，但對α受體的激動作用略弱，對β1受體的激動作用較弱，對β2受體基本無作用。

有研究結(jié)果表明，在小鼠SUDEP模型中，托馬西?。ˋtomoxetine），一種選擇性的NE再攝取的抑制劑，可以直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而顯著降低S-IRA的發(fā)生率。由于中樞去甲腎上腺素α-1受體（NEα-1R）在調(diào)節(jié)呼吸功能中起重要作用，該研究推測托莫西汀抑制S-IRA的作用是通過NE/NEα-1R相互作用介導(dǎo)的，而NEα-1R拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)這種作用［31］。以上結(jié)果表明NE神經(jīng)遞質(zhì)在S-IRA中起著重要作用，而廣泛用于治療注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的藥物托馬西汀可能有助于預(yù)防SUDEP［32］。

4 小結(jié)和展望

在中國，癲癇的發(fā)病率在4%～7%，患病人數(shù)約1,000萬，其中每年約有2萬名的癲癇患者死于SUDEP，占癲癇患者死亡的7.5%～17%。然而SUDEP發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前仍不完全清楚，并缺乏有效的防治策略和干預(yù)靶點，關(guān)于SUDEP發(fā)病機(jī)制的研究在國內(nèi)尚處于起步階段。國內(nèi)關(guān)于SUDEP的研究大部分還局限于臨床病例研究，基礎(chǔ)研究相對較少，即便在基礎(chǔ)研究中也較多地關(guān)注于心臟、呼吸和5-HT與SUDEP之間的關(guān)聯(lián)，并未更進(jìn)一步對其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究。因此，針對SUDEP的發(fā)生機(jī)制、危險因素以及預(yù)防措施，需研究人員和臨床醫(yī)師給予更多的關(guān)注和深入的研究，進(jìn)一步探究SUDEP發(fā)生的可能機(jī)制，為預(yù)防SUDEP的發(fā)生提供新的防治策略和干預(yù)靶點。